综述了癌症免疫疗法加靶向治疗的潜力

统一的努力，更多的支持，呼吁培养的方法与疗效的可能性

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MD安德森新闻稿04 \/ 09 \/ 2015

结合基因组靶向治疗以免费的免疫系统攻击癌表明“我们终于准备提供治疗癌症患者的药物的前景，”在4月9日细胞版回顾在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员指出。

“支持这一目标，加快这些努力，在研究和资金支持方向的变化可能是必需的，”共同作者padmanee夏尔马，医学博士，哲学博士，泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授，吉姆埃里森博士，免疫学主席，在评论中说。

埃里森吉姆，博士

审查，题为“在癌症治疗中的免疫靶点定位：对组合策略与治疗潜力，”涵盖的优势和劣势的治疗和说明他们的组合可能是特别有效的。

虽然个别研究人员和制药公司正在研究和开发这两种类型的药物，一个主要的倡议是需要了解这两种药物可能如何最好的工作，夏尔马和埃里森注意。

“没有一个主要的倡议，将很难取得进展，因为人群集中的基因组靶向治疗与检查点封锁人员主要留在自己的阵营，”夏尔马说。

padmanee夏尔马，医学博士，哲学博士

靶向治疗：频繁但短暂的反应
在过去30年中，癌症基因组图谱的广泛研究发现，癌症的发展过程中所涉及的分子机制已被广泛研究，这是一个国家卫生研究院的项目，其特点是许多基因突变导致癌症。

在大多数患者中，药物的一个特定的基因缺陷，使病人的癌症引起了良好的初始反应，审查说明。例如，药物针对特定的BRAF基因突变常见于黑色素瘤的肿瘤萎缩，大约一半的患者的突变。

然而，阻力几乎总是发展，因为肿瘤有多个基因缺陷，有针对性的药物后，能够驾驶该疾病的一个驱动程序。BRAF抑制剂在临床试验的中位生存期延长七个月。

检查点封锁：较少，但更强的结果
埃里森首创的免疫检查点阻断剂，一种方法，将免疫系统，而不是肿瘤直接，通过阻断分子上的细胞，关闭这些攻击细胞，保护肿瘤免受免疫反应。

第一个这样的药物，叫做ipilimumab（Yervoy），发展了埃里森的基本科学研究，表现出较低的反应率比那些对晚期黑色素瘤的靶向药物，但长期随访发现，服用Yervoy百分之22存活了至少四年，这种疾病的空前的效果。更重要的是，那些在三年中存活下来的人，已经活了10年，超越了。

毒品打击其他免疫检查点已被开发后，Yervoy和各种癌症表现出类似的反应率。

免疫是长期反应的关键
因为免疫系统能够识别癌细胞的特点及开展T细胞攻击肿瘤抗原，并移除路障检查站封锁攻击，它的逻辑，这些药物对多种肿瘤类型的工作。但其影响不同的癌症。

埃里森说：“我们需要了解为什么一些患者没有对免疫疗法作出反应”。但在其他人的反应是戏剧性的，因为这些黑色素瘤患者的长期生存证明。 

免疫系统是定制的肿瘤的基因组多样性的问题，埃里森说。

细胞是特定的，它们识别和攻击肿瘤特异性抗原的肽水平。他们永远记住这些靶抗原，所以他们可以阻止复发，“埃里森说。 “最后，T细胞反应的适应性强，生成自定义的T细胞来匹配多个目标发现在肿瘤基因组多样性或新的突变产生的。”

组合如何工作
有一个学派，夏尔马指出，结合多个基因组靶向治疗可能有效。然而，有证据表明，肿瘤基因组多样性可能仍然击败这样的组合，并在肿瘤中的公理化，增加了一些药物的数量和强度的增加，增加治疗。

靶向治疗可以作为有效的肿瘤疫苗，杀伤肿瘤细胞，释放新的靶抗原，用于肿瘤细胞的识别和联合作用。他们可能不同的能力，增强或抑制免疫反应，因为很少有人知道现在关于如何有针对性的药物影响免疫系统，夏尔马说。

早期的努力，结合的方法已经取得了有趣的结果。一个I期试验结合建立的靶向治疗取得40-50%的响应率与转移性肾细胞癌患者的免疫检查点阻断药。后续还没有足够长的时间来确定响应的耐久性或对生存的影响。

两个临床试验结合Yervoy与黑色素瘤不同BRAF抑制剂联合治疗的潜在问题分析。在一种情况下，肝毒性导致试验结束，而另一个组合出现良好的耐受性，作为试验继续。

夏尔马说：“这一亮点在药物、剂量和给药时间上的不同需要进行评估，以开发组合疗法”。

同时检查点阻断药物目前重点阻断2个检查点机制，其他人已经确定的研究，以及分子，刺激免疫反应。 这些免疫治疗提供新靶点。面对众多的药物组合可能更有效的临床前研究，可使临床试验更精确，这样的组合的选择。

两者解决这些问题，在他们的领导角色的免疫治疗平台，MD安德森的登月计划。该计划的目的是加快转化为临床进展，大大减少癌症死亡的科学发现。 

增强支持免疫疗法
夏尔马和埃里森密切注意到癌症研究的联邦资金已经“压倒性指向特定的基因靶向治疗”。而埃里森的早期的研究导致了Yervoy是由美国国家癌症研究所，从此，没有重大举措加快在这一领域的进展。”

他们建议将更大的资源分配给研究重点放在免疫检查点的治疗和有针对性的\/免疫疗法结合治疗的“疗效的潜力。”

他们得出结论：“在这个阶段，这似乎是一个伸展的情况下，增加资金的组合疗法将是新的，安全的治疗方法，可能被证明是治疗许多类型的癌症患者的关键。”

他们的研究是由站起来的癌症免疫治疗的梦之队的资助，免疫学中的前列腺癌基金会挑战格兰特，国立卫生研究院的国立癌症研究所（ca1633793-01，P30 ca016672）和德克萨斯癌症预防研究所。

夏尔马和埃里森是Jounce Therapeutics的创始人和顾问。夏尔马是一个顾问，布里斯托尔梅尔斯Squibb公司，安进公司和葛兰素史克。埃里森是免疫疗法的知识产权由加利福尼亚大学，伯克利拥有一个发明家，并授权给布里斯托尔梅尔斯Squibb和已收取的使用费。这些关系是在MD安德森的利益冲突政策进行管理。

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