研究者确定细胞对蛋白酶体功能障碍的关键因素

保持蛋白质在细胞中的适当的水平在很大程度上依赖于细胞组成，称为蛋白酶，从而降低不必要的或有缺陷的蛋白质回收部件的新蛋白的最终装配。蛋白酶体功能不足可导致组织不必要的和潜在的有毒蛋白质，因此细胞蛋白酶体功能障碍通常会增加其零部件生产。现在两马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员已经发现在通路的关键分子，在秀丽隐杆线虫蛔虫感蛋白酶体功能异常细胞，发现可能有一些疾病治疗中的应用。
“蛋白酶体抑制剂是目前被用于治疗某些癌症，包括多发性骨髓瘤，所以未来的靶向药物这一途径可以提高他们的活动，”Gary Ruvkun说，博士，分子生物学的研究部门，在eLife杂志上报告的作者。
作者Nicolas Lehrbach，博士，博士后Ruvkun的实验室，补充说，“促进蛋白酶体活性可能有助于治疗一些神经退行性疾病–包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏病，两者都有异常蛋白沉积，超过体反应能力的大脑。”
虽然已经知道了一种转录因子SKN-1是线虫蛋白酶体功能障碍的反应至关重要，如何有助于耦合到传感器的蛋白酶体活性诱导蛋白酶体亚基的表达是未知的。Lehrbach，对线虫突变体不能激活有助于找出突变基因的综合遗传筛选。
“尼克做了遗传分析是非常全面的，”Ruvkun说，“隔离在秀丽隐杆线虫近100个新的突变，使这些动物无法感知和响应降低蛋白酶体活性的基因。这些新的突变被映射通过确定所有的突变株的全基因组序列。
许多突变基因分离中有一个叫ddi-1蛋白酶，在许多不同的物种，但没有与蛋白质损伤的信号。该通路的另一个重要元素，是一种蛋白质称为PNG，删除修改从其他蛋白糖。为了有助于被激活，ddi-1必须切割或片段的蛋白，和PNG必须移除一个糖分子。有助于哺乳动物的版本是转录因子Nrf2 NRF1和，阻断NRF1已提出了一种方法，提高蛋白酶抑制剂治疗癌症。
在同时发表在eLife的另一篇论文中，来自东京大学的领导镇雄村田、MD、博士研究人员，独立地发现人类版本的线虫ddi-1，叫ddi-2，需要对蛋白酶缺乏蛋白酶体基因在人类细胞中的表达。总之，这两篇论文表明，ddi-1 / 2蛋白酶是蛋白酶体应力传感动物蛔虫对人类至关重要，使酶的药物发展的理想目标。
“我们知道从蛋白酶抑制剂的研制成功治疗HIV和丙型肝炎感染，蛋白酶的酶的小分子抑制剂的发展非常适合，”Ruvkun说。“除了可能是蛋白酶体抑制剂被用于治疗多发性骨髓瘤强大的促进剂，ddi-1 / 2抑制剂可能更普遍的对抗条件下，蛋白酶体的放松管制已经牵连–例如异常蛋白聚集引起的多种疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、Huntington病、肌萎缩侧索硬化症和朊病毒疾病。”
哈佛医学院遗传学教授Ruvkun补充说，灭活在PNG的人类版本的突变，一种名为ngly1，最近被确定为一种罕见的遗传疾病的原因，新的研究结果表明这种情况可以通过激活蛋白酶体基因治疗。研究小组发现，在蛋白酶体途径与ddi-1和SKN-1 PNG的行为现在地方PNG / ngly1成越来越理解遗传途径。“我们的遗传工具现在问线虫，怎样才能治愈ngly1不足？”Ruvkun说。“我们正在做这些屏幕，现在正在焦急地等待的突变体的基因组序列将教我们。”

该研究是由美国国家卫生研究院资助R01 ag016636支持。

马萨诸塞州总医院，成立于1811，是哈佛医学院的原创和最大的教学医院。麻省总医院的研究所进行的全国最大的临床研究项目，以超过8亿美元的主要研究中心，每年的研发预算在艾滋病毒/艾滋病，癌症，心血管研究，计算和综合生物学、皮肤生物学、人类遗传学、医学成像、神经退行性疾病、再生医学、生殖生物学、系统生物学、光医学、移植生物学。麻省总医院在领导科学期刊索引表2015性质医疗机构出版，在社区的卓越服务赢得了著名的2015培养G.麦高奖。2016八月，MGH再次被命名为“美国最好的医院的美国新闻与世界报道名单的光荣榜。”

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