白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，MDS的诊疗新时代

白血病是血液肿瘤的重要疾病之一。在这次大会上进行了广泛地讨论和交流。在急性髓系白血病方面，美国的R. Stone 教授指出: 蒽环类药物加阿糖胞苷作为急性髓系白血病的诱导化疗方案在过去30多年中未有大的变化，但是我们对白血病的病理生理改变的认识却增加了。运用这些知识使在治疗中获益的艰巨任务仍然令人沮丧，部分是由于AML的异质性和在对化疗耐药，老年，存在复杂核型及由于其他肿瘤接受过化疗的一组病人中明确靶点的缺失。虽然有许多新的药物在研发中，但是对于非早幼粒细胞白血病，除了吉姆单抗/奥佐米星外，最近没有新的药物被批准，而且由于在大规模随机试验中发现将其加至化疗中缺乏有效性，现已停止了商业使用。新药物包括以下几类：1、酪氨酸激酶抑制剂；2、表观遗传治疗；3、化疗增强剂或前凋亡因子；4、新的细胞毒药物；5、免疫治疗方法。在有FLT3酪氨酸激酶活性突变的病人中，许多单个用于阻止FLT3酪氨酸激酶的药物在研究中显示有明显的生物活性，但是其临床活性则相对有限。尽管在测试中的更有潜力和选择性的药物提供另外希望。在18-30岁有FLT3突变的AML病人中，研究化疗加FLT3抑制剂米哚妥林的大规模随机试验正在进行。这样的用于证明新药有用与否的临床试验是否必要，或是我们可以设计证明生物学终点的临床试验？T德国AML协作组（AMLCG）的Buchner教授报告了从1999年开始了一项有56个中心参与的评估AML处理过程中主要治疗参数和危险因素的作用的多中心研究结果。结果发现：年龄小于60岁的患者，其CR率为70.2%，而年龄为60岁或更大患者的CR率为53.3%。预计7年的总体生存率为38%vs.9%，复发率为50%vs.74%。患者的结局基本上由个人的危险因素决定，而治疗参数仅有轻度的影响。在一项多因素分析中，遗传学改变与各年龄组中（16-60岁和60-85岁）较大的年龄成为最强的危险因素。认为：正如AMLCG所首选的，通过使用前期随机化的策略，对未经选择的患者进行多种决定因素的前瞻性分析成为了可能。该项研究可以作为疾病研究和新治疗方法的一个模型。在急性淋巴细胞白血病方面，德国ALL-BFM Study Group的 M. Schrappe教授报告了于1981至2000年期间，6609名儿童（小于18岁）患者在ALL-BFM研究小组的5个连续的临床试验中接受治疗的研究。病人分布在德国、澳大利亚、瑞士等82个中心接受治疗。10年EFS由ALL-BFM81的65%提高到ALL-BFM95的78%。复发减少的同时，主要目标在于通过风险分层治疗减少治疗的急性和慢性毒性。主要进展：（1）预防性的颅脑照射剂量降至12GY在T-ALL和高危的ALL仍安全，其它类型患者可不做放疗，用大剂量MTX化疗和鞘内注射可替代。（2）延迟的再强化治疗对低危患者与高危患者同样需要。（3）维持治疗少于6个月可能增加系统性复发的风险。（4）起初7天内的强的松治疗反应低下是强烈的预后不良因素。强烈诱导化疗可能明显改善预后。（5）强化、巩固及再强化治疗对于高危患者是必要的。在慢性淋巴细胞白血病方面，意大利的R. Foa教授指出：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西半球最常见的白血病,在其他地区少见（如日本）。因为寿命的逐渐延长,CLL的发病率也在增加。大于70%的病人在诊断时年龄大于65岁且伴有其他疾病。几十年来CLL被认为是一个高度异质性的疾病。查明生物学特性与CLL的不同临床结果相关的可能性正在改变我们对CLL的治疗策略。扩大研究生物学特性的方法能使我们在CLL和其他B细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病之间做出精确的鉴别诊断,同时发现与CLL不同预后相关的几个参数。这是重要的,根据是目前适用于CLL的治疗药物的增加。我们不再仅仅依靠于苯丁酸氮芥,还可以使用嘌呤类似物,单克隆抗体，广泛应用化学-免疫治疗,干细胞移植技术以及一系列的新的化合物。今天,对于CLL患者比较现实的考虑治疗（或非治疗）的原则时不再仅仅基于临床-血液学方面的考虑,还会考虑生物学参数。今天, 对于CLL我们正面临着新的挑战。挑战如下：1 一个基于生物学特性的预后分层。2. 对有不良预后指标的年轻患者的一种不同的处理方法。3. 疾病消除的概念。4.缓解定义的改变。5. 监测微小残留病灶。6. 中老年人“CLL”7.巩固、维持治疗的作用。8.单克隆B淋巴细胞增多的意义及临床影响。西班牙的E. Montserrat教授认为：在过去的十年中慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗取得了重大进步。因于最近随机试验的结果, 氟达拉滨、环磷酰胺及美罗华联合（FCR）方案被认为是初诊或既接受过往治疗的CLL患者的首选治疗。重要地是,一些迹象表明对于既往未接受过治疗的CLL患者,FCR方案不仅可以延长无进展生存期（PFS）,且可以延长总生存期（OS）。鉴于这个进步,CLL的治疗仍有很大提高的空间,且有很多问题需要回答。例如：1.有很高比例的一部分病人由于合并症或者高龄限制了FCR方案的安全应用。2、伴有17p缺失或者突变的病人对FCR治疗无效。3.CLL仍然是一个不可治愈的疾病。几个新的单克隆抗体及抗白血病制剂预备在CLL治疗的最佳时间应用,有希望提高现有治疗的疗效。在新的单克隆抗体中,Ofatumumab 和GA-101是新的CD-20单克隆抗体,已经显示出较好的临床活性。另外,不仅攻击白血病细胞,而且对微环境起作用的新的治疗制剂引起了人们的兴趣。在这方面,雷利度胺是一种免疫调节剂,在多种血液肿瘤中广泛研究,包括CLL,有阳性结果。研究这些制剂与其他药物联合治疗的多个不同的Ⅱ、Ⅲ期临床实验正在进行。其他方面需要进一步研究的包括维持治疗在CLL中的作用,以及微小残留病灶的作用,长期存活的替代语,作为治疗终点。最后, 因为对目前化学免疫治疗失败的病人预后非常差,迫切需要更有效的“挽救”治疗方案及更安全的同种异体移植技术。美国的N. Kay, T. Shanafelt教授也谈了自己的看法：慢性淋巴细胞白血病是个慢性病,但是CLL患者的临床过程是异质性的,有些CLL病人病情发展迅速,需要积极有时反复的治疗。最近,可以通过临床验证风险模型和新的(B细胞相关)预后指标的使用得到更准确的异质性。因此, 临床风险模型的特征相对容易获得,包括年龄,Rai分期, 性别,绝对淋巴细胞计数,β2微球蛋白及区域淋巴结数目。这些因素早被证明独立地与患者的生存相关。重要地是,这些参数在两个独立的方面得到了验证,可以预测至疾病治疗时间及总生存时间,即使是Rai分期0期的病人。新的生物预后因素,真实反应白血病B细胞的生物学特征,包括ZAP-70, IgVH基因的突变状态,及荧光原位杂交（FISH）检测的细胞遗传学的异常。这些都被认为是无治疗生存及总生存的强大预后因子,即使是新诊断的CLL患者。这些预后因子在目前CLL患者的建议和处理中起着重要作用。预后评估也可以被整合到风险分层系统,用来预测目前治疗的疗效。在这个讨论中,我们回顾了应用现有的手段对病人进行风险分层,强调它们如何在临床实践中应用,以实现病人的个体化咨询服务,指导随访的频率,告知我们治疗的选择。

淋巴瘤做为血液肿瘤的重要疾病之一，也是这次会议讨论的重点。来自德国高分期非霍奇金淋巴瘤研究组（DSHNHL）的M.Pfreundschuh教授报告了侵袭性淋巴瘤的治疗进展。他们的研究发现：6个疗程的CHOP联合美罗华治疗在年轻预后良好患者中取得了最好的结果，在预后很好的亚组中（没有IPI危险因素，没有大肿块疾病），3年EFS为97%，OS为100%。正在进行中的研究评估了较少的化疗（4个疗程）是否非劣于MInT标准的6×R-CHOP-21。对于预后较差亚组（IPI=1，和/或大肿块疾病；3年EFS为75%），需要进行进一步的提高，而且法国GELA和德国DSHNHL组正在进行中的研究将MInT标准方案与剂量密集化学免疫治疗方案进行了比较。在年轻预后差的患者中，大剂量化疗、干细胞支持策略（“Mega-CHOEP”）联合美罗华的三联治疗劣于8个疗程的CHOEP-美罗华治疗，其中后一种治疗方案在该亚组DLBCL中取得了迄今为止所报告的最好的结果（Schmitz, et al.,ASH 2090#406）。在老年患者中，迄今为止报告的最好的结果是在RICOVER-60研究（Pfreundschuh et al, Lancet Oncology,2008）中采用的6个疗程CHOP-14加上8程美罗华。但R-CHOP-14是否能够成为老年患者的世界标准治疗方案，将取决于分别由法国GELA和英国NCRI近期完成的R-CHOP-14与R-CHOP-21的随机化比较结果。总之，虽然CHOP-样化疗联合美罗华代表着公认的DLBCL患者的主要治疗方案，但是最佳的疗程数，以及最佳的剂量和剂量密度仍有待于判定。进一步改善结果的策略将有待于讨论，例如，增加剂量密度和/或美罗华总的剂量。法国的C. Gisselbrecht教授指出：挽救性化疗后行大剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）是治疗化疗敏感复发的弥漫大B细胞性淋巴瘤标准方案。挽救性化疗中加用利妥昔单抗可改善反应率和无病生存率。来自于CORAL临床试验的结果示，R-ICE和R-DHAP相比，二者未表现出其中之一较另外的方案更有效。在最初随机的396名患者中，总反应率为63%，其中完全缓解率为38%。R-ICE和R-DHAP二者间的反应率无差异，分别为63.5%和62.8%。有效的病人中有206例接受了BEAM和ASCT治疗。R-ICE和R-DHAP的3年EFS和OS无明显差异，分别为（26%和35%，p=0.6）和（47%和51%，p=0.5）。3年EFS明显受到以下因素影响：曾接受利妥昔单抗治疗，早期复发（<12m），再次IPI评分2-3分。其余使用新药或新的单克隆抗体的联合化疗应该在不适于移植的病人中评估。包含放射免疫治疗和/或移植后行免疫治疗新方案的临床试验正在进行中。对于具有不良预后因素的病人中仍可使用RIC-allo ASCT。DLBCL是一组异质性的疾病，在复发/难治性DLBCL中，GCB和ABC的分类对预后的影响还未予分析过。Bio-CORAL研究的结果可能有助于制定新的治疗方案。美国的A. Freedman教授进一步指出：干细胞移植治疗滤泡性淋巴瘤的作用目前仍存在争议。自体移植在CR1/PR1时一般不推荐给滤泡淋巴瘤患者。四个随机临床实验表明自体移植可改善FL患者PFS和EFS，但均未能改善OS。对于复发的FL患者，CUP临床实验证实自体移植相对等待观察可显著提高OS。复发的FL患者接受自体干细胞移植后的长期随访结果令人鼓舞，10年PFS为30%-50%，并且在十年后PFS曲线趋于水平。单克隆抗体、新药及免疫放疗药物的使用影响到了FL复发患者中干细胞移植运用范围。另一个选择是异基因干细胞移植包括常规强度或减低预处理强度的。这些方法的治疗毒性都比常规化疗和自体移植要大。减低预处理强度异基因移植（RIC）的2年治疗相关死亡率为15-25%。尽管如此，RIC的治疗效果还是令人印象深刻，PFS3-5年的PFS为45%-80%.干细胞移植是一种适合化疗敏感性疾病的治疗方法。异基因干细胞移植与自体干细胞移植相比长期疗效更佳，但同时死亡率也明显升高。因此，他适合于风险分层较高，疾病并发症较少的患者。考虑到疾病的异质性和新治疗方法的进展，干细胞移植的作用仍不明确。

在MDS的讨论中，特别关注了儿童、青少年的MDS。European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS)的C.M. Niemeyer教授特别报告指出：儿童骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性的骨髓细胞紊乱疾病。不管紊乱是在何种环境下发生，儿童MDS被认为存在预先发生的基因改变。儿童MDS可分为两大类：1）正常核型难治性的血细胞减少2）及其它各类型MDS。前者在MDS病例50%。正常核型难治性的血细胞减少与增生性不良性贫血的组织学差异在最近的WTO分类中有详细描述。同其他类型MDS比较，正常核型难治性的血细胞减少型MDS很少有染色体异常也很少进展为原始细胞比例增加的MDS。它主要表现为骨髓血细胞减少。虽然部分病人起初对免疫抑制治疗有效，治疗失败后造血干细胞移植比率超过50%。最近减低强度或去髓性干细胞移植受供者限制，但治疗结果5年生存率90%以上。伴有原始细胞增加的MDS和异常核型的难治性的血细胞减少MDS通常进展为RAEB,RAEB-T或骨髓增生异常相关性AML（AML-MDR).进展期MDS,予AML化疗方案治疗不行HSCT生存率在30%以下。全相合或无关供者的HSCT治疗结果为5年EFS60%左右。毒性和复发为治疗失败的主要原因。未来研究应证实移植前治疗策略的优化能否提高移植后的生存率。

    世界血液学大会是一个汇集的世界各国专家和最新进展的高水平的学术大会，我国参会的专家也在逐年增多，并且我们国家也在积极申请2014年在上海举办第35届世界血液学大会，届时我国将有更多的血液学专家有机会参加这一大会。

（注：转载时请注明复诊网）