研究人员发现他汀类药物可能是未来癌症治疗的关键

勘萨斯大学医学中心的研究人员发现，常用于对抗高胆固醇的高剂量药物可以破坏受损基因产生的一种流氓蛋白，这种基因与近一半的人类癌症有关。
Tomoo Iwakuma，M.D.，博士，在癌症生物学系的副教授，和他的团队发表了第一个研究显示如何使用他汀类药物，如立普妥（阿托伐他汀），Crestor（瑞舒伐他汀、洛伐他汀（lovastatin）），可以关闭结构突变的p53蛋白可以促进癌症的发展，而不是伤害通过健康的p53基因产生的蛋白质。尽管他汀类药物不是治疗癌症本身，他们如何影响突变型p53可能导致新的药物，专敲除破坏p53的理解。
“我可以一直工作了20年或更长的时间没有任何重大的发现，”Iwakuma说，他的作品出现在自然细胞生物学十一月2016期，被推荐为F1000Prime，著名的同行评审服务标识的研究，可能会影响临床医学知识。”这是我的科学生活中最激动人心的工作，因为它将有助于治疗癌症。”
p53基因与肿瘤
癌症主要是由调节细胞生长或细胞死亡的基因突变引起的。对遗传的罪魁祸首有牵连造成各种肿瘤p53数百，被称为“基因组的守护者，是最强大的人。p53的突变形式已发现近一半的恶性肿瘤与人类癌症的几乎每一种。
p53正常工作时，它产生的蛋白质，使细胞生长和分裂得太快。当p53突变，自发地或通过遗传，其调节能力不再工作，细胞生长失控，形成肿瘤和正常组织，肿瘤侵犯。
复合突变的p53不再能抑制肿瘤生长的问题是事实，这实际上也加速癌耐药的进展。
Iwakuma和他的团队面临的挑战是找到如何消除行为不端的蛋白，而细胞含有健康的正常细胞生长所需的p53安然无恙。
寻找武器
四年前，Iwakuma和他的实验室团队与高通量筛选实验室（HTC）在勘萨斯大学劳伦斯校区筛选化合物的发现，可能会降低突变型p53。他们测试的近9000种化合物，约有2400是食品和药物管理局（FDA）批准的药物，而其他非FDA批准的和未知的化合物。
当Iwakuma接到HTC上市的10种化合物，放映了减少突变p53的水平的承诺的一个邮件，他看到有的他汀震惊。
“起初我想，'什么？这一定是错误的，”Iwakuma说，谁先成为有兴趣的p53作为博士后在德克萨斯大学MD安德森癌症中心。
早期筛查，经常产生误报，所以Iwakuma不得不验证实验结果，首先测试他们在细胞和小鼠。古者注入小鼠表达突变型p53细胞等肿瘤的形成，然后对他们进行为期21天的高剂量他汀类药物。他们发现肿瘤没有他汀类药物的患者与对照组相比，小鼠生长良好，他们学会了他汀类药物只能对结构突变（折叠）p53，而p53突变的部位结合DNA。这是一个重要的发现，尤其是他汀类药物的临床研究没有考虑p53突变型。

“我们发现，只有结构突变的影响，”Iwakuma说。”这解释了为什么他汀类药物的临床研究是不确定的。

刚开始的时候
虽然球队的表现高兴，研究人员知道他们的工作才刚刚开始。
“一旦我们知道他汀类药物降解p53突变，我们还得找出，解释说：”阿图尔Ranjan，博士，在癌症生物学研究Ku和合著者的博士后研究员。”我们需要找出这种他汀P53降解；其他蛋白参与的机制。”
Alejandro Parrales，博士，在岩隈的实验室的一位博士后研究的另一作者，开始寻找在热休克蛋白，这是他们努力改正错误折叠的蛋白质，为可能的块拼图。研究人员发现DNAJA1作为热休克蛋白结合错误折叠的突变型p53，从而保护从酶蛋白的破坏，损坏或残缺的旗帜的突变型p53。
原来，同样的机制，有助于他汀类药物降低胆固醇在工作防止突变型p53结合DNAJA1，离开这些突变蛋白的保护。因此，突变型p53是自由的重视，导致其降解酶。由于突变型p53通常不存在于正常细胞，这一切都发生在不影响健康的细胞。
展望未来，研究人员知道，许多的挑战等待着他们，包括寻找目标DNAJA1直接方式，现在，在突变型p53被降解，他们知道没有结果。岩隈也看到潜在的配合化疗使用他汀类药物或其他药物p53降解。
突变型p53基因使人类癌细胞转移，对化疗耐药，“他说。”这是摆脱癌症的主要原因--提高癌症患者的生存率.“

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