UMN研究人员提供了新的癌症药物靶标的分子肖像

作用于DNA的癌症基因组突变酶的前所未有的图像提供了关于酶如何工作以促进肿瘤进化和驱动不良疾病结果的重要线索。这些图像，由明尼苏达大学研究人员揭示，提供了在DNA和人类APOBEC3A和APOBEC3B酶之间形成的分子复合物的第一次高分辨率图片。

该研究今天在线发表在Nature Structural and Molecular Biology。

称为APOBEC的DNA突变酶是乳腺，肺，宫颈，头/颈和许多其他癌症类型中的突变的主要来源。

“这些酶通常起到保护我们免受病毒感染的作用，” Reuben Harris博士说。，霍华德休斯医学研究所研究员，生物化学，分子生物学和生物物理学教授，共济会癌症中心成员，明尼苏达大学分子病毒学研究所副主任。“然而，这些酶可能在癌细胞中失调，并在我们自己的基因组DNA中引起突变。这些突变促进肿瘤进展并促进不良的临床结果，如耐药性和转移。

使用称为x射线晶体学的成像技术，其使用高能量x射线束来显现分子的原子细节，研究人员能够看到意想不到的DNA结合活性的模式。独特的U形DNA构象和为靶胞嘧啶和相邻胸腺嘧啶碱基定义的口袋解释了酶与肿瘤DNA相互作用留下的特异性突变标签。

“我们的晶体结构和确证的生化实验表明APOBEC3A和APOBEC3B如何与DNA底物结合，” Hideki Aihara 博士说。，生物化学，分子生物学和生物物理学系的副教授，分子病毒学研究所和明尼苏达大学共济会癌症中心的成员。“这些结构显示出与突然弯曲的DNA链和翻转的核苷酸的DNA接合的意想不到的模式。我们的研究结果是令人惊讶的，但实际上使很多有意义，并解释许多以前关于这个蛋白家族的观察。

DNA结合机制建议阻断癌症中的酶活性的方法，其可以减缓肿瘤进展的速率。抑制APOBEC活性可以使目前的抗癌治疗更有效。

工作继续采取和分析这些酶与不同DNA底物的额外肖像，并设计酶抑制策略。

这项工作的资金由美国国家卫生研究院（R01-GM118000，R35-GM118047，R01-GM110129，R21-CA206309，DP2-OD007237，P41-GM103426），国家科学基金会（CHE060073N） Creek基金会和明尼苏达大学共济会癌症中心。哈里斯是明尼苏达大学癌症研究的Margaret Harvey Schering Land Grant主席，以及霍华德休斯医学研究所的研究员。

（注：转载时请注明复诊网）