铂类药物治疗BRCA1功能异常的乳腺癌

尽管BRCA1相关性乳腺癌较少见,在美国每年仅占全部乳腺癌患者的5%,每年患病人数不到10000例,但是研究者对它在学术上的兴趣超过了它的临床意义。过去10年里,同行评审文献中有关这一主题的文献超过5000篇。这一不成比例的关注并不是由于BRCA1研究团体的有效游说影响了杂志编辑部,而是由于BRCA1 和BRCA2在肿瘤细胞行为中的作用以及BRCA基因功能异常的潜在临床意义。BRCA1相关性乳腺癌的一些特征(称之为“BRCAness”)已经明确,包括激素受体阴性、高度恶性、基底型,还可包括人表皮生长因子受体-2(HER-2)阴性。以上特征也可见于散发性乳腺癌。80%的BRCA1相关性乳腺癌为基底样分子亚型,这一亚型占三阴性乳腺癌(即雌激素受体、孕激素受体及HER-2均为阴性的乳腺癌)的绝大多数,并且具有独特的生物学特征。这一亚型的治疗激发了研究者的浓厚兴趣。BRCA1和基底样乳腺癌之间的相关性引发很多人推测:散发性基底样乳腺癌的发病机制中可能包括非突破方式导致的BRCA1通路功能障碍,因此靶向BRCA1的治疗可能对散发性三阴性乳腺癌有效。
目前关于BRCA1功能异常在治疗上的意义仍然处于理论研究阶段。然而,在1月20日刊的Journal of Clinical Oncology中,Byrski等综合分析前瞻性临床研究数据与回顾性研究的阳性数据后认为,BRCA1相关性乳腺癌可能对某种类的DNA损伤药物尤其敏感,如铂类药物。铂盐(顺铂、卡铂、奥沙利铂)是具有中等疗效的乳腺癌治疗药物,而多西他赛、卡铂联合曲妥单抗的辅助方案。这些药物具有可预测的毒性,并且可能出现远期不良反应,包括恶心、神经病变、听力损害(顺铂)、肾损害(尤其是顺铂)、血小板减少(尤其是卡铂)和白血病。因此。TCH方案用作HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗方案,而铂类则通常被保留至出现转移时才使用。
随着我们对乳腺癌生物学特征及细胞毒药物理学特征的深入理解,这一治疗方式也随之发生了变化。特别是最近,DNA修复功能在化疗疗效和毒性反应中的作用引起了人们的关注。铂类药物直接与DNA结合,形成铂DNA加合物并引起DNA链内或链间交联,从而导致双链DNA的解离。这种解离可以触发细胞生长停滞并促进DNA修复,但也可能诱导细胞死亡。哪种结局占主导(即受损细胞存活或死亡)部分取决于修复的效率。DNA修复有多种复杂的机制。除此之外,DNA损伤的结果可能带来益处,也可能带来危害。例如,产生治疗效果的通路可能与产生毒性的通路不同,而触发某个特殊通路可能导致细胞修复(治疗耐药)或DNA损伤诱导的细胞死亡(治疗敏感).研究者对于这些联系的研究和理解还处于起步阶段。最为重要并且已经明确的DNA修复路径包括核苷酸切除修复、错配修复、碱基切除修复、同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。苷酸切除修复、错配修复和碱基切除修复依靠末破坏的DNA互补链最为模板以修复已破坏的DNA链。双链解离修复主要通过两种机制实现:1HR:一种具有高保真度的过程,使用同源序列重新组合成DNA;2NHE:分离的DNA末端重新连接。NHEJ不需要模板,因此可以在没有模板的情况下进行DNA修复,但也更容易发生错误。BRCA1在DNA链间交联修复中通过几种机制起重要的作用,并且是HR的组成部分。HR作为修复双链DNA解离的一种机制,尤其发生错误的可能性较小。当细胞丢失所有BRCA1功能时,他们变得对DNA损伤高度敏感,并且当使用DNA 损伤药物或抑制剂治疗时可能发生明显的染色体畸变。带有一个BRCA1遗传突变的女性患者仍然具有来自另一个BRCA1等为基因的功能;然而,在她的乳腺癌细胞中常常存在体细胞功能性等位基因缺失,从而导致BRCA1功能的完全性失活,以及对DNA损伤的高度敏感。
这在治疗上会给我们带来什么启示?这些分子通路在单独失活时不会影响细胞功能而在靶向治疗中同时被阻断后则会导致协同性细胞死亡,这在遗传学上是一个已知的概念,被称为综合致死现象。在BRCA1存在缺陷的细胞中,其他DNA修复路径可能变得更为重要。几种DNA修复路径,包括NHEJ,在某种程度上依赖一种称为1型多聚(ADP-核糖)多聚酶(PARP-1)的分子。已有研究显示出PARP抑制剂对于BRCA1和BRCA2缺陷性癌症的临床疗效,并且获得了鼓舞人心的临床证据。这些研究推测,可能由于HR受损,这种疗效更多的依赖于由PARP介导的修复过程。这些研究是关于DNA修复用于乳腺癌治疗的首次探索。双链DNA解离不完全修复的细胞通常对双链解离诱导药物特别敏感,例如铂类药物,但是目前针对这一结论的临床证据还很缺乏。尽管一些小型的大型的回顾性研究显示大部分含蒽环类化疗方案对BRCA1和BRCA2携带者具有较高的缓解率,但其研究显示这些化疗方案的敏感性并不高。Byrski等曾在一些小型前瞻性试验中研究了这一问题。在该实验中,BRCA1 和BRCA2相关性乳腺癌患者接受顺铂单药物辅助治疗(75mg/平方米,每3周静脉内给药,共4个周期),获得了较高的pCR率(9/10例,90%)。尽管该结果很吸引人,但是一项小型研究,就像临床前模型所显示的那样,尚无法明确BRCA1和BRCA2相关性乳腺癌是否通常对化疗具有更高的敏感性,或此类肿瘤是否对于特殊药物具有敏感性。在1月20日刊的JCO中,Byrski等综合分析了顺铂单药物辅助治疗的前瞻性研究数据(接受治疗的BRCA1相关性乳腺癌患者12例)和含波化疗方案新辅助治疗的回顾性研究数据(90例,来自波兰队的研究)从而对他们较早前的研究结果进行了扩展。他们发现,在102例BRCA1阳性的乳腺癌患者中,所有方案的平均pCR率并不高,为24%,但顺铂治疗组患者的pCR率较高(10/12例,83%,月95%CI:54%-96%),而其他方案的总体pCR率则相对低得多(14/19例,16%,预测95%CI:9%-25%),非铂类化疗方案的pCR率均不超过22%(多柔比星联合环磷酰胺)。
尽管Byrski的这项分析结果令人振奋,但研究本身存在明显的缺陷。该研究出了样本量小并且为回顾性研究外,顺铂组的肿瘤明显较小,因此比其他组更可能为淋巴结阴性及激素受体阴性,这些均是应向pCR的已知混杂变量。非铂类组的18例患者既往接受过化疗,而铂类组的患者均未接受过化疗,该研究包括1996-2008年来自波兰多个研究中心的患者,但在铂类组的12例患者中,有11例来自同一个研究中心,并且全部在近期接受过治疗(2005-2008年)。关于顺铂的前瞻性研究最近进行了更新,接受这一治疗的BRCA1相关性乳腺癌患者已达到了25例。数据显示,尽管pCR率仍然较高,但已经降至72%。之前由Chappuis等和Delaloge等进行的研究表明,BRCA携带着使用含蒽环类方案的pCR率分别为44%和53%,此结果明显高于目前的研究,由此也显示出通过小规模非对照临床试验得出结论所面临的困难。还应注意到,这项研究中的所有方案至少包含1种DNA损伤药物。尽管存在这些缺陷,但是这类研究提出了一些有趣的问题,即我们能否对一些明确的乳腺癌亚型进行靶向化疗。
如果对DNA损伤药物存在敏感性增强的现象,那么这种作用是否仅适用于BRCA1突变携带者,或者是否也适用于散发的三阴乳腺癌患者?如前所述,BRCA1相关乳腺癌在临床和病理表型方面存在显著重叠,它提示它们可能共享某些异常的DNA损伤应答路径。BRCA1相关性和散发性基底样乳腺癌均具有类似的X染色体失活模式,并且更广泛的DNA拷贝数异常(获得或丢失)提示存在基因组层面的DNA不稳定性,尽管这些数据支持BRCA1相关性和散发性基底样乳腺癌具有类似的表型并且可能反应BRCA1的功能缺失,但是散发性基底样乳腺癌BRCA1功能异常的机制目前仍不清楚。由于BRCA1只是参与DNA损伤修复过程的蛋白质复合体的一部分,因此参与这一路径的其他蛋白质的破坏可能也会导致DNA损伤应答受损。一项吉西他滨联合卡铂+-PARP抑制剂BSI-201的随机二期临床研究为三阴性和BRCA1相关性乳腺癌存在类似的DNA损伤应答改变这一观点提供了临床支持。在该研究中,PARP抑制剂组的无进展生存期延长超过1倍。如果在注册三期临床试验中得到证实,那么这将提示直接以DNA修复为靶点进行治疗对于BRCA1相关性乳腺癌和散发性三阴乳腺癌均有效,但无法直接回答传统细胞毒药物对这两组患者是否具有不同效果的问题。Garber等反对散发性基底样乳腺癌患者对铂类药物具有高度敏感型的假设。Garber等发现在28例三阴性乳腺癌患者中(2例患有BRCA1相关性乳腺癌,并且均曾达到pCR率为21%,与预期的非铂类化疗方案的pCR率很接近。在Byrgki和Garber的研究中,BRCA1突变携带者和三阴性乳腺癌患者铂类单药治疗的pCR率之间的差异是否真实存在,或只是小样本研究的统计学假象,目前还不清楚。即将进行的癌症和白血病组B40603(CDR0000636850,CALGB40603)实验是一项新辅助协作组研究,将对紫杉醇联合卡铂方案治疗临床2-3期三阴性乳腺癌的临床获益进行评价,以期能够更精确的评价铂类药物对这种亚型患者的获益。这项研究具有非常重要的意义,其中需要进行预先活检以检测预测性生物标志物,还将有助于理解铂类治疗敏感的机制以及三阴性乳腺癌的“BRCAness”。与此类似,目前一项来自乳腺癌应用型研究协会的研究(06-412,TBCRC009)正在进行当中。该研究是一项评价单药顺铂或卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌的2期临床研究,并且将重点关注可以预测这一亚型乳腺癌的铂类药物敏感性的生物标志物。
这些数据是否证明我们应当在BRCA1携带者的辅助或新辅助治疗中联合使用铂类药物呢?不!基于目前已有的实验证据,还没有充分而明确的证据证明三阴性乳腺癌甚至BRCA1相关性乳腺癌患者使用铂类药物治疗存在获益,并且目前也没有足够的证据证明任何现有乳腺癌亚型的辅助或新辅助治疗中应常规联合使用铂类药。但我们可以肯定的是,这是前瞻性实验中合理的、值得探索的研究方向,并且我们确信截至目前为止,临床证据均与临床前模型一致。随着这些通过BRCA1相关模型得出的合理治疗方法的出现,我们希望这些方法能够成功应用于散发性基底样乳腺癌,从而最终能够改变这类患者的预后。

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