干细胞疗法:成功治疗乳腺癌脑转移瘤

最近,美国马萨诸塞州总医院(MGH)哈佛干细胞研究所(HSCI)的研究人员,开发出一种可成像的乳腺癌脑转移小鼠模型,显示出干细胞疗法用于清除脑部转移癌细胞并延长生存期的潜力。相关研究结果发表在国际权威期刊《Brain》,描述了一种策略,可防止干细胞疗法的潜在负面影响。延伸阅读:PNAS:更有效杀死脑转移瘤的新方法。

      MGH放射学与神经学系分子神经病疗法和成像实验室主任Khalid Shah带领了这项研究,他指出:“脑转移瘤——往往来自肺部癌、乳腺癌或皮肤癌,是脑内最常见的肿瘤,约占晚期乳腺癌转移的30%。我们的研究结果首次对‘用特异性诱导肿瘤细胞死亡的干细胞定向分子靶定脑转移瘤,然后消除治疗性干细胞’提供了深刻见解。”

      为了寻找新的肿瘤特异性治疗方法——能够靶定多个脑转移肿瘤而不损伤邻近组织,研究小组首先制备了一个小鼠模型,可更加紧密地模仿患者病情。他们发现,将乳腺癌细胞(贴有生物发光和荧光标记,可使它们被成像技术跟踪)注射到颈动脉,可导致动物大脑中形成许多转移性肿瘤,从而模仿晚期乳腺癌患者的病况。目前对这类患者的治疗选择是有限的,特别是有许多转移瘤的时候。

      为了开发潜在的新疗法,研究人员设计了一组神经干细胞,它们表达一个TRAIL基因的有效版本,该基因编码一种分子,可激活细胞死亡诱导的受体(受体只存在于癌细胞表面)。Shah和他的同事之前开展的研究表明,大脑内的肿瘤可自然吸引两种类型的干细胞。研究小组首先在模型中验证,注射到大脑的干细胞将前往多个转移部位,而不是无肿瘤区域,然后,研究小组将表达TRAIL的干细胞植入到脑转移小鼠的大脑,这会抑制肿瘤的生长。通过将表达TRAIL的干细胞注射到颈动脉——这是临床应用的一个可能策略,研究人员发现,与对照动物相比,疾病模型的肿瘤生长明显变慢,生存率升高。

      安全地使用干细胞为基础的疗法来对抗脑转移瘤,要求防止治疗性细胞存留在脑内,在那里它们可能会影响正常的组织,并可能引发新的肿瘤。在治疗结束时,为了促进治疗性干细胞从大脑的去除,研究人员制备了一种细胞,它们除了表达TRAIL基因之外,还表达一个病毒基因称为HSV-TK,这使得它们很容易受到抗病毒药物更昔洛韦的影响。在培养细胞中进行一些测试表明,更昔洛韦可能会引起表达HSV-TK干细胞的死亡,并且在小鼠模型中的试验证实,在成功治疗脑转移瘤后服用该药,可成功地消除也表达HSV-TK的治疗性干细胞。

      Shah和他的团队目前正在开发肺癌和黑素瘤脑转移的相似动物模型。他们也正在努力加深对于“同时靶定脑内转移瘤细胞表面多个肿瘤特异性分子的疗效”的理解,并希望这些结果将对于开发大脑内转移性肿瘤新疗法,做出重大贡献。

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