缺乏肿瘤抑制因子使黑色素瘤阻止免疫治疗

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学转化医学报告的研究人员在肿瘤基因组中缺少什么，而不是突变，阻止了免疫检测点阻断药物治疗转移性黑色素瘤。

56例患者治疗前，治疗期间和治疗后肿瘤活组织检查的全部外显子序列显示，多种肿瘤抑制基因的直接损失对免疫应答的影响导致CTLA4和PD1抑制剂治疗的抗性。

该团队的研究重点是为什么这些治疗帮助20-30％的患者 - 有一些完整的反应持续多年，但不适合他人。他们的研究结果表明，分析基因组块的损失可以提供一个新的预测指标。

“有简单的（简单的（基因））解释吗？似乎没有一个，“联合资深作者Andrew Futreal博士说，基因组医学教授和主席，MD安德森的” 月球计划“ ™的联合领导。“癌症基因突变或其他基因和这些患者的免疫应答之间没有明显的相关性。”

Futreal说：“然而，基因组复制损失相对较强，与顺序检查点封锁的抗性相关，也可以用于单一药物治疗。博士生候选人Whijae Roh，共同主编作者，Futreal和共同资深作者Jennifer Wargo，MD，外科肿瘤学和基因组医学副教授及其同事分析了非突变效应的基因组数据。

德克萨斯大学MD Anderson UTHealth研究生院研究生Roh说：“我们发现拷贝数丢失的负担与免疫检查点封锁的反应相关，并降低免疫评分，这是肿瘤微环境中免疫激活的一个测量。的生物医学科学。“我们还发现复制损失具有独立于肿瘤中突变负荷的作用。”

突变负载+复制损失讲述了一个故事

具有较大体积的遗传改变的黑色素瘤肿瘤称为突变载体，为免疫系统提供更多的靶标，并且更容易受到检查点的封闭，尽管该措施不是单独确定的。瓦格说：“结合突变载荷和拷贝数丢失可以改善患者反应的预测。

他们发现，26例高突变负荷和低拷贝损失患者中有11例具有临床效果，而只有4例或26个具有低突变负荷和高拷贝损失受益于治疗。

在试验中，患者首先用免疫检查点抑制剂ipilimumab治疗，其阻断称为CTLA4在T细胞上的制动，免疫系统的专门战士，释放他们的攻击。 

黑素瘤未反应的患者接着进行抗PD1治疗（nivolumab），阻断T细胞上的第二检查点。在可行的情况下，在治疗前，治疗期间和之后进行活组织检查以进行分子分析以了解反应和抵抗。

为了更好地了解工作中的机制，该小组分析了9例肿瘤活检中肿瘤基因组的复发丢失情况，该组患者对两种药物均无反应，并具有较高的拷贝数丢失负担。他们发现重复丢失6,10和11号染色体，其中共有13个已知的肿瘤抑制基因。

第二组患者的分析证实了这些发现，在治疗后具有临床益处或长期存活的任何患者中没有发现复发性肿瘤抑制因子损失。

有时当Ipilimumab失败时胜出

研究人员还发现一个提示，即使失败，用ipilimumab治疗可能会为患者的免疫系统提供成功的抗PD1治疗。

该小组分析了T细胞受体区域的遗传变异性，这是T细胞的一个特征，允许它们识别，攻击和记住在异常细胞或入侵微生物上发现的抗原靶点。他们寻找T细胞“克隆性”的证据，这是活性T细胞反应的指标。

在治疗前采用两种检查点类型的8例纵向样本患者中，所有三位对抗PD1治疗作出反应的患者在抗CTLA治疗后均显示出T细胞活化的迹象。五个无应答者中只有一个具有相似的T细胞克隆指标。

“这证明抗CTLA4在某些情况下能激发T细胞下一步，抗PD1免疫治疗。众所周知，如果您在肿瘤中没有T细胞，抗PD1不会做任何事情，它不会使T细胞进入肿瘤，“Futreal说。

总体而言，他们发现T细胞克隆性预测对PD1阻滞的反应，但不能对CTLA-4阻断作出反应。

瓦克说：“开发一种能够预测反应的测定法将进行综合分析，考虑基因组特征和途径，了解患者在开始治疗时以及在开始接受治疗时会发生什么。“预处理对治疗活动的变化也很重要。”

APOLLO跟踪响应随时间的变化

科学转化医学论文是由Futreal和Wargo领导的团队的科学会议发表或呈现的第三套调查结果，他们也是黑色月亮Moon Shot ™的共同领导者。

免疫监测分析显示，抗PD1治疗开始后，肿瘤中免疫浸润的存在是成功的重要预测因素。他们还提出证据表明，患者肠道细菌的多样性和组成也影响对抗PD1治疗的反应。

系列活检方法是 由Futreal联合领导的“ 适应性面向患者导向纵向学习优化 ™ （APOLLO）平台”的标志，系统地收集样本和数据以了解肿瘤反应和治疗耐药性。

月球计划™旨在通过加速科学发现的预防和早期检测来减少癌症死亡。

Futreal持有Robert A. Welch杰出大学MD安德森化学大学教授。

与Roh，Futreal和Wargo的合着者是共同创始人基因组医学与病理学院的陈培玲博士，外科肿瘤学的亚历山大·鲁本博士，还有Christine Spencer ， Feng Wang博士，Zachary Cooper博士，Curtis Gumbs，Latasha Little，Qing Chang，Wei Shen Shen，MD和Jason Roszik，基因组医学博士，Ph.D.，病理学家Michael Tetzlaff博士，MD和Victor Prieto博士，博士生导师。Peter Prieto，MD，Vancheswaran Gopalakrishnan，Jacob L. Austin-Breneman，Hong Jiang，Ph.D.和Jeffrey Gershenwald，外科肿瘤学硕士; 约翰·米勒博士，生物制剂和免疫疗法翻译肿瘤学研究（ORBIT）; Sangeetha Reddy，MD，癌症医学科; Khalida Wani博士，Mariana Petaccia De Macedo，MD，Ph.D.，Eveline Chen和Alexander Lazar，MD，Ph.D.，翻译分子病理学; Michael Davies博士，Hussein Tawbi博士，博士，Patrick Hwu博士，Wen-Jen Hwu博士，Adi Diab医学博士，Isabella Glitza博士，博士生导师，Sapna Patel，MD，Scott Woodman，MD，Ph.D.，和Rodabe Amaria，MD，Melanoma Medical Oncology; 生物统计学院胡建华博士 Padmanee Sharma，MD，Ph.D.和James Allison博士免疫学博士; 得克萨斯大学医学博士Lynda Chin系统; 和张建华博士，应用癌症科学研究所。

瓦戈，夏尔马和艾里逊都是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。

研究由MD安德森的黑色月亮Shot™，黑猩猩研究联盟团队科学奖，约翰·G.和玛丽·斯特拉·康尼纪念基金会，德克萨斯大学系统STARS计划资助。得克萨斯州的癌症预防和研究所; 美国临床肿瘤学会; 征服癌症基金会 Miriam博士和Sheldon G. Adelson医学研究基金会; 和美国国立卫生研究院国家癌症研究所（U54CA163125,1K08CA160692-01A1，T32CA009599，NIH T32 CA009666，R01 CA187076-02）和MD安德森机构组织银行（2P30CA016672）的资助，

斯宾塞和Gopalakrishnan是德克萨斯大学健康科学中心休斯顿公共卫生学院的研究生。

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