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调节脑细胞连接的蛋白质可能是治疗阿尔茨海默病的新靶点


约翰霍普金斯大学的研究人员说,在使用称为Ephexin5的蛋白质在阿尔茨海默病患者和小鼠模型的脑细胞中似乎升高的实验中,研究人员说,去除它可以防止动物发展出阿尔茨海默氏症的记忆丧失。研究人员在3月27日在“临床调查杂志”上发表的研究报告中,研究人员说,这些发现可能最终推动靶向Ephexin5的药物的发展,以预防或治疗该疾病的症状。


约翰霍普金斯大学医学院研究生Gabrielle L. Sell说:“Ephexin5是一种诱人的药物靶点,因为在其他健康成年人中,大脑中几乎没有存在。” Sell说,这意味着关闭Ephexin5应该具有很少的副作用。“Sell,谁与Seth S. Margolis博士合作。生物化学和神经科学助理教授。

他们与Ephexin5的工作来自于阿尔茨海默病定义特征之一的悖论,脑中由称为淀粉样蛋白β的蛋白质组成的大斑块的发育。目前,抑制这种蛋白质的产生是开发新型阿尔茨海默病治疗的主要焦点,解释了Sell和Margolis,但并不是患者脑中淀粉样蛋白β的量与症状的严重程度最相关; 相反,它是所谓的兴奋性突触的丧失,一种在两个脑细胞之间锻造的细胞结构。

尽管不清楚淀粉样蛋白β和兴奋性突触损失是否相关,但几年前,加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员显示,阿尔茨海默病患者的脑水平降低了称为EphB2的蛋白质。玛格丽斯及其同事们专注于Ephexin5,这是一种由EphB2调节的蛋白质,并被认为是负责抑制树突棘的发育,神经细胞末端的小突起是最兴奋性突触的位置。

对于Ephexin5是否也可能在阿尔茨海默病症状中起重要作用,Margolis,Sell和Thomas B. Schaffer也是Margolis实验室的研究生,首先研究了这种蛋白质在阿尔茨海默病的动物模型和患者中是否可能受到较差的调控。

研究人员发现,当他们在培养皿中生长的健康小鼠脑细胞中加入淀粉样蛋白β时,这些细胞开始过量产生Ephexin5。此外,当他们注射了具有淀粉样蛋白β的健康小鼠的大脑时,细胞也开始过量产生Ephexin5,这两个线索使得阿尔茨海默病的特征性斑块的蛋白质似乎可以引起脑细胞产生1〜2.5倍的Ephexin5,折。

当研究人员检查在尸检期间从阿尔茨海默病患者分离的保存的脑组织时,他们也发现同样高水平的Ephexin5。此外,他们发现在小鼠基因工程改造为过度产生淀粉样蛋白β的Ephexin5水平升高,并且显示类似于人类阿尔茨海默病的记忆缺陷,进一步证实过量的Ephexin5与该疾病有关。

随着他们所谓的这些丰富的证据,当存在与淀粉样蛋白β相关的阿尔茨海默病时,脑细胞产生太多的Ephexin5,研究人员随后研究了减少Ephexin5是否可能预防阿尔茨海默病的缺陷。

研究人员利用基因工程技术敲除了使用Ephexin5的基因,研究人员开发了小鼠阿尔茨海默病模型,其脑细胞不能产生蛋白质。虽然这些动物仍然发育出特征性的阿尔茨海默氏淀粉样斑块,但它们并没有失去兴奋性突触,保留与健康动物相同的数量。

为了观察兴奋性突触的这种保留反过来影响与记忆任务相关的行为,研究人员在两项学习任务中培训了健康的小鼠,阿尔茨海默病和阿尔茨海默病模型,基因工程缺乏Ephexin5:一个涉及区分具有随后访问了同一个房间,另一个涉及到能够避免房间曾经受到小的电击的能力。

虽然典型的阿尔茨海默氏病模型小鼠似乎无法记住移动的物体或冲击,但在两项任务中,遗传改造为不含Ephexin5的阿尔茨海默病动物以及健康动物。

Margolis警告说,虽然结果都表明,删除Ephexin5可以预防阿尔茨海默病相关的损伤,但他们自己并没有为治疗方法提供真正的测试。那是因为在阿尔茨海默病患者中,大脑可能在任何治疗之前暴露于淀粉样蛋白β一段时间,大概数十年。

为了更好地反映人类的情况,研究人员将阿尔茨海默氏症的老鼠模型推广到成年期 - 允许他们的大脑暴露于过量的淀粉样蛋白β数周,然后再用一小片遗传物质注射大脑,关闭Ephexin5生产。这些小鼠与健康小鼠和遗传工程改造的Ephexin5的记忆任务一样。

这些结果一并表明,Margolis和Sell表示,由淀粉样蛋白β和EphB2信号传导引起的Ephexin5太多可能是阿尔茨海默病患者逐渐失去兴奋性突触的原因,导致记忆丧失 - 并且关闭Ephexin5产生可能减缓或停止疾病。

目前,该小组目前正在研究目前在阿尔茨海默病临床试验中的药物是否会对Ephexin5发挥作用,以及脑细胞如何自然调节Ephexin5。

玛格丽斯说:“这项研究给了我们一些希望,超越努力中断淀粉样蛋白β通路,以及突触形成的靶向途径,将为我们提供有效的治疗这种破坏性疾病。

估计有510万美国人患有阿尔茨海默病。这是该国最昂贵的疾病 - 2017年患者的照顾估计需要2510亿美元。超过1500万美国人为阿尔茨海默病和其他痴呆症患者提供无偿护理。

这项工作由BrightFocus基金会(拨款号码A2012070),国家心理健康研究所(拨款号码R01 MH102364-02),国家眼科学院的培训资助(授权号5T32EY017203-15)和国家科学基金研究生研究奖学金 1232825。

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