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单基因促进肠道干细胞的生长,支持“利基”细胞和癌症

根据约翰·霍普金斯大学研究人员的研究结果,以前被认定为许多人类癌症肿瘤生长至关重要的基因也维持肠干细胞并鼓励支持它们的细胞的生长。自然通讯 4月28日报道的这一发现增加了干细胞与癌症之间密切联系的证据,并为再生医学和癌症治疗提供了前景。

研究主管Linda MS Resar,MD,约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所医学,肿瘤学和病理学教授,约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的成员,一直在研究高流动组织中的基因(HMG)家族二十多年。几年前,Resar和她的同事在创建一种表达高水平的HMGA1基因以调查其在白血病中的作用的基因工程小鼠的同时,发现这些动物的肠比“野生型”更大更重型“动物(或未转基因的对照小鼠)。小肠肠道也充满了息肉,从肠内突出的异常生长可能是癌症的前兆。事实上,人类息肉经常进展为结肠癌,这就是为什么在筛选超过50人的结肠镜检查者以及其他有结肠癌风险的人群中被清除的原因。

为了更好地了解HMGA1如何影响啮齿动物的肠道,约翰霍普金斯大学医学院研究员Resar和玲玲娴博士及其同事检查了转基因动物的肠细胞,以确定哪些细胞表达这个基因。几个不同的实验将活性基因及其蛋白质定位在埋藏在隐窝内的干细胞或肠衬里的深槽中。

从转基因小鼠和野生型小鼠中分离出这些干细胞后,研究人员发现携带HMGA1转基因的那些能够更迅速地繁殖,在称为自我更新的过程中形成相同的子细胞,这是所有干细胞的定义属性。这些转基因干细胞也容易地在实验室皿中产生称为“有机物”的肠组织。这些组织细胞比野生型小鼠分离的干细胞多。

Resar说,进一步的调查显示,这些不寻常的特性是由于HMGA1引入Wnt通路中涉及的几个基因的能力,Wnt途径是胚胎发育和干细胞活性所必需的蛋白质网络。

Resar说,干细胞不能孤立运作。他们需要一个“利基”来生存和保持未分化的状态。从法语词nicher,这意味着建立一个巢,一个利基是一个巢状隔室,由分泌生长因子的细胞和其他有助于干细胞存活的蛋白质组成。利基还可以防止干细胞变形成成熟肠细胞,直到需要新的肠细胞。肠干细胞特别重要,因为每4-5天会产生新的肠内膜。

进一步研究转基因小鼠和野生型小鼠的肠隐窝,研究小组做出了他们认为令人吃惊的发现:不仅HMGA1导致干细胞本身在转基因动物中自我更新或增殖更快,而且它也增加了Paneth细胞的数量,这是一种已知可支持肠干细胞的生态位细胞。另外的实验表明,由HMGA1产生的蛋白质激活另一个称为Sox9的基因,它直接导致干细胞转化为Paneth细胞。

“我们怀疑HMGA1可能产生新的干细胞,但我们非常惊讶,它也有助于通过建立一个利基来支持这些细胞,”Resar说。“我们相信,我们的实验提供了扩大肠道干细胞隔室并建立利基的一个因素的第一个例子。”

Resar补充说,参与胚胎或成体干细胞生长和发育的许多基因也在癌症中发挥作用。在扫描癌基因组图谱后,研究小组发现HMGA1和SOX9基因在正常结肠组织中的活性密切相关,两种基因在结肠癌中高度过度表达。“这告诉我们HMGA1在正常肠道干细胞中开启的途径在结肠癌中被破坏和活跃,”Resar说。

Resar说,该团队计划继续调查HMGA1和SOX9在肠道和其他癌症中的功能及其在干细胞中的作用。她补充说,这两种调查途径最终都可能导致临床应用。例如,如果科学家可以找到一种方法来抑制这些基因在癌症中的过度表达,那么我们可能会破坏癌症生长并阻止肿瘤进展。另一方面,这些基因或其途径的表达可以帮助研究人员增加新的肠组织来代替由诸如炎症性肠病或癌症放射治疗等疾病所破坏的组织。她说:“我们发现的是被称为Goldilocks悖论的东西。“这种蛋白质太少会破坏正常的干细胞功能,但太多可以促进异常生长并导致癌症。为了帮助病人,我们需要找到方法来获得正确的数量,并在适当的细胞环境中。

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