研究关键切割酶图谱DNA损伤在白血病

称为TOP2的酶II型拓扑异构酶剪切DNA双链以允许发生基本细胞活性：转录（将DNA信息转化为RNA）和复制（将DNA双螺旋复制到两个子分子中）。TOP2还重新切断了断裂的DNA链，但是如果这个过程出错，DNA的错配末端会引起易位。易位可产生融合蛋白，导致异常的白细胞，白血病的标志。

研究员和专门从事RNA的生物学家合作，创建了一种新型的DNA测序工具，可以识别人白血病细胞整个基因组中TOP2切割（切割）的特定位点。费城儿童医院儿科肿瘤科医师Carolyn A. Felix博士说：“这项工具打开了更好的理解和最终操纵TOP2切割的新机会，以防止导致白血病的重新排列。Felix在CHOP小儿白血病研究中担任Joshua Kahan授予的主席，专注于可能作为TOP2相关化疗药物的副作用发生的婴幼儿白血病以及治疗相关性或继发性白血病。

Felix的研究团队
领导）
 Felix的团队已经
与宾夕法尼亚大学
生物学家 Brian D. Gregory博士领导的团队合作过几年，他们使用全基因组测序方法由蛋白质结合的DNA和RNA分子上的位点。他说：“我们设计了一种方法来降低与TOP2结合的DNA，然后打破这种结合，使得只有DNA进行分解才能以单碱基对精确的顺序进行测序。“这使我们能够首次在全基因组范围内映射拓扑异构酶切割。”

科学家在2017年4月6日在基因组研究杂志上报道了他们的发现。

一段时间以来，肿瘤学家已经使用称为TOP2毒药的药物，利用TOP2的DNA切割活性来破坏DNA并杀死癌细胞。但TOP2毒药是一把双刃剑，因为当DNA链在染色体之间交换遗传物质并且不正确地重新加入时，干扰DNA的切割和重新连接会导致易位。在治疗相关性白血病中这些易位中最经常重排的基因是KMT2A。

除了在化疗药物中使用，TOP2毒药发生在环境和饮食中。Felix及其合作者之前已经表明，怀孕期间胎儿暴露于母亲饮食中天然存在的TOP2毒药与婴儿白血病风险增加有关。与TOP2毒物化疗引起的治疗相关白血病相似，KMT2A易位也是婴幼儿白血病的标志性异常。Felix先前开发了一种鉴定与KMT2A融合的配偶基因以形成易位的方法。该工具确定易位断点的确切位置。

她与格雷戈里团队的合作提供了一个前所未有的细节，将基因组中人类细胞切割TOP2的位点，并利用这些信息来询问TOP2切割与易位相关的机会。他们在人类白血病细胞系中进行的研究表明，沿着基因长度的TOP2切割位点通常在内含子簇内发生，蛋白质编码基因的非编码部分。

研究人员发现证据表明TOP2不仅在KMT2A易位白血病，而且在其他癌症驱动易位中的切割作用。他们写道，这一发现提出了“TOP2A在触发易位中以前无法识别的广泛作用的有趣可能性。”

他们还发现在称为lincRNA的长非编码RNA中的TOP2切割，即使不产生蛋白质也被转录成RNA的基因组元件。此外，当团队将白血病细胞系中的TOP2切割点定位并将其与来自国家人类基因组研究所ENCODE项目的数据进行比较时，发现这些位点与称为组蛋白的蛋白质标签的重要部分发生在相同的基因部分调节基因转录的作用。

Felix说：“与组蛋白标记和转录调节因子相同的基因组环境中的TOP2切割簇意味着TOP2酶作为DNA重组的突出协调者。

Felix补充说，研究结果为新的临床方法提供了可能。“我们确定在基因组上发生切割的情况越好，我们越了解如何发生易位。我们可以利用这些知识来设计更聪明的抗癌药物来靶向没有引起易位的高风险的TOP2酶，或者我们可以设计药物以保护基因组中的序列免受不必要的切割。“

这项研究的支持来自美国国家卫生研究院（CA77683，CA80175，GM033944和ES013508-06）。Felix被命名为无证专利的方法和试剂盒，用于分析与白血病有关的染色体排列。Felix和Gregory也被命名为发明人专利申请，DNA分解复合物检测的组合物和方法。

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