重度先天性心脏病基因负责皮特研究人员发现

匹兹堡大学医学院研究人员已经报道了第一个已知的两种负责发育不全的左心脏综合征基因（HLHS）的鉴定。这是一种严重的先天性心脏缺陷。研究结果今天发表在“ 自然遗传学 ”杂志上。
 
先天性心脏病或出生时存在的心脏结构异常影响到所有活产婴儿的1％。HLHS是罕见的先天性心脏病，心脏左侧发育不良，导致无法有效地将血液泵送到身体其余部位。它发生在美国每10,000名活产中约2到3只，如果不治疗，则是致命的。
 
目前HLHS的治疗涉及儿童生命头几年的多次复杂手术，虽然在许多患者中有效，但并不能改善许多其他人的心脏功能。在这些个体中，心脏衰竭随之而来，并且需要心脏移植。HLHS患者的5年生存率约为50％至70％。
 
虽然遗传风险因素已知在HLHS中起作用，但特定基因难以鉴定。
 
“用复杂遗传学研究疾病是极具挑战性的。我们的研究是通过利用小规模分析的发现来恢复导致先天性心脏缺陷的突变而实现的。这导致HLHS的第一个老鼠模型的恢复。分析这些小鼠HLHS使我们能够首次鉴定两个组合相互作用以引起HLHS，“皮特医学院教授Cecilia Lo博士说，他还持有F. Sargent Cheever的发展主席生物学。“通过了解HLHS的遗传学和生物学，这可以促进新疗法的发展，以改善这些患者的预后。
 
Lo和她的团队使用胎儿超声成像来筛选具有实验诱导突变的小鼠，寻找结构性心脏缺陷。从该屏幕中，他们回收了八种具有指示HLHS的结构和功能性心脏缺陷的小鼠不育系。
 
通过将小鼠的基因组与HLHS心脏缺陷比较，与正常小鼠的基因组相比，Lo和她的研究小组在HLHS突变株中鉴定了数百个突变。这些突变小鼠的进一步分析表明HLHS的遗传起源可能涉及许多相互作用的基因。这些突变的相关性通过以下事实得到加强：在人类遗传研究中，先前显示与HLHS相关的相同染色体区域中也发现许多突变。
 
在一个小鼠株中，他们发现HLHS需要两个名为Sap130和Pcdha9的基因的突变。“有趣的是，HLHS仅在具有两个基因突变的动物中发现。然而，具有Pcdha9突变但不是Sap130的动物可以在主动脉中显示缺陷，但是具有正常大小的左心室，这表明需要两个基因之间的相互作用来引起HLHS的所有特征，“Liu Xiaoqin Liu，MD博士，新研究的第一作者和洛实验室的研究指导员。
 
研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑小鼠，证实这两个基因的突变可导致HLHS。此外，他们对68例HLHS患者样本进行了测序，发现SAP130和PCDHA基因中有一个具有罕见突变的个体。
 
分子分析显示，受影响动物心脏细胞发育不良，具有线粒体缺陷，说明Sap130-Pcdha9基因相互作用不仅在心脏发育中起着关键作用，而且在调节心肌代谢功能方面起着关键作用。
 
这些发现表明HLHS可能与心肌中的基本细胞缺陷相关，可能会损害患者的血液流动。这具有重要的治疗意义，因为手术修复将无法解决HLHS患者的细胞性肌肉缺陷，Lo指出。 
 
研究人员正在研究通过遗传筛选鉴定的其他突变，并计划对HLHS患者进行更多遗传分析，以更好地了解导致该疾病的分子和遗传因素。
 
其他研究作者包括来自皮特，杰克逊实验室，罗切斯特大学医学与牙科学院，辛辛那提儿童医院医疗中心，儿童国家医疗中心，波士顿儿童医院，圣地亚哥医学院和威斯康星州医学院的研究人员。

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