靶向免疫细胞帮助肿瘤留下隐患可以提高免疫治疗

 匹兹堡大学医学院和UPMC 大学的研究人员发现了一个线索，可以释放免疫治疗药物成功治疗更多癌症的潜力。在Cell中发表的发现是在小鼠中制备的，并且显示靶向称为调节性T细胞的免疫细胞亚群可能是治疗癌症的有效方法。调查结果还指出，目前的免疫治疗药物可能是一个重要的机制，提供线索使其更有效。
 
推动免疫系统检测和杀死癌细胞的免疫治疗药物已经成功地针对几种癌症，但它们在约10％至30％的某些肿瘤类型的患者中仍然有效。究竟为什么这些药物不能在更多的病人身上工作呢一直是个谜。这一发现表明，目前的免疫治疗药物可能是一个重要的机制，提供线索使其更有效。
 
调节性T细胞（Tregs;发音“tee-regs”）有助于在我们的免疫系统中保持微妙的平衡。持有Frank Dixon癌症免疫学主席的达里奥·维尼亚里博士说：“他们的行为就像一个更暗的开关，保持灯光足以发现和消除威胁，但不会让我们自己的细胞受到伤害，并且是皮特医学院的免疫学教授和副主席。 
 
“在癌症中，Treg可能是有害的，因为通过降低灯光，它们可以防止免疫系统检测和杀死癌细胞。制造药物以消除Treg似乎是一种合乎逻辑的治疗方法，但它们可能导致危及生命的自身免疫并发症，使其在癌症患者中无法使用。因此，我们需要确定选择性靶向肿瘤中的Treg的方法，将其放在肿瘤外部，“Vignali也是UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学计划的联合主任。
 
几年前，Vignali和他的同事们发现，在几乎所有浸润小鼠肿瘤的Treg上表达的称为neuropilin-1（Nrp1）的表面蛋白质需要保持在恶性肿瘤中Treg的功能，完整性和存活率微环境。因此，Tregs上的Nrp1有助于抑制人体的天然抗肿瘤免疫反应，从而帮助肿瘤生存。重要的是，在小鼠Tregs中阻断或缺失Nrp1只会影响其在肿瘤中的功能，而不影响其他人的功能，导致肿瘤根除而不引起自身免疫性或炎性疾病。 
 
“我们在本研究中显示的是，在小鼠中，Tregs的Nrp1表达需要保持其预防免疫系统清除肿瘤的能力。有趣的是，当Tregs失去Nrp1时，它们不仅不能抑制，而且也成为抗肿瘤免疫反应的积极参与者。“Vignali说。“有趣的是，我们还发现，在预后不佳的癌症患者中，表达Nrp1的Treg亚群高得多，这表明这些发现也适用于人类。
 
为了达成他们的发现，研究小组创建了一种转基因小鼠模型，其中Nrp1基因仅在一半的Treg细胞群体中被删除，但不是另一半。他们发现，在与所有Treg中存在Nrp1的正常小鼠相比，该模型中的肿瘤生长显着降低。
 
“不仅没有Nrp1的Tregs的能力降低了，所以他们也阻止了正常的Treg群体执行自己的免疫抑制功能。这使得免疫系统能够看到和攻击肿瘤，“维尼亚利实验室的研究生Abigail E. Overacre-Delgoffe和细胞研究的第一作者说。基因组和细胞分析显示，称为干扰素-γ（IFNγ）的分泌型免疫分子阻止了小鼠中Tregs的调光转换功能，特别是在肿瘤微环境中选择性地起作用。
 
使用另一种基因修饰的小鼠模型，他们发现IFNγ在减少Treg功能中的作用对于已被证明在患者中非常有效的靶向PD1蛋白的免疫疗法的成功至关重要。“虽然我们认为IFNγ可能影响Treg的功能，从而影响免疫治疗的结果，但效果的大小真的让我们感到惊讶。当我们在Tregs中删除IFNγ的受体时，他们不再敏感IFNγ的影响，免疫治疗药物绝对没有影响，“Vignali说。“实质上，IFNγ似乎使得Tregs变得脆弱，从而使它们失去其抑制功能，但仅在肿瘤中。因此，也许使Tregs脆弱是有效免疫治疗的关键要求。“
 
总的来说，作者指出，他们的发现是重要的，因为它们表明如果我们能够获得一部分肿瘤相关的Tregs可能失去其免疫抑制功能 - 可能通过使用IFNγ - 可能足以引发连锁反应，其中这些细胞可以影响其他肿瘤相关的Treg，从而促进抗肿瘤免疫，而不会引起不良的自身免疫性副作用。此外，在短期内，跟踪Treg功能脆弱性可能被证明是监测免疫治疗治疗在患者中是否有效的有效方法。
 

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