保护性，抗氧化反应在亨廷顿病患者的神经干细胞中显得较弱
马萨诸塞州总医院（MGH）的多机构团队已经发现亨廷顿病（HD）的潜在治疗策略如何产生其作用，证实其在人类细胞中的作用，并确定了HD患者神经干细胞以前未知的赤字。在他们在美国国家科学院诉讼会上发表的报告中，该小组介绍了一组化合物如何激活NRF2分子途径，保护细胞免受几种破坏性影响，并发现NRF2介导的活性似乎在神经中受损HD患者脑干的干细胞。
“NRF2激活大量解毒，抗氧化和抗炎基因的表达，以及参与清除受损蛋白质的基因， “这位研究主任的阿列克谢·卡赞采夫博士（Dr. Aleksey Kazantsev）说，他是大众神经退行性疾病研究所（MIND）的调查人员。“在HD的细胞和动物模型的先前工作证明NRF2的神经保护功效，但一直缺乏在人HD单元中的数据，排除NRF2信令的治疗潜力的评估。”
甲 2016研究由卡赞采夫导致鉴定的化合物，其名为MIND4的研究者似乎以两种方式保护免受HD相关的神经变性 - 通过激活NRF2介导的途径和通过抑制调节酶SIRT2，这也是正在研究的治疗帕金森病的策略。被称为MIND4-17的相关化合物被发现只能激活NRF2途径，但是比MIND4更有效地这样做。目前的调查总体目标是检查该研究中观察到的NRF2激活反应是否也存在于人类细胞中，表明其具有治疗发展的潜力。
在细胞和动物模型中的初步系列实验复制了以前发现的通过MIND4-17强烈激活NRF2途径的发现，并且还显示进一步向下通路的抗氧化蛋白的表达增加。研究人员然后发现MIND4-17通过模仿激活NRF2途径以响应氧化应激的相同过程而起作用。在无胁迫条件下，NRF2通过两种其他蛋白质结合成复合物，其中一种蛋白质介导导致NRF2分解的过程。 MIND4-17以改变形状并阻止蛋白质复合物形成的方式结合并修饰介导蛋白，从而允许新合成的NRF2逃避降解并移动到核，在其中可以激活保护性抗氧化基因。
NRF2激活也在小胶质细胞和巨噬细胞中诱导抗炎作用，已知在晚期HD中浸润脑的免疫细胞; 并且穿过血脑屏障的MIND4的治疗降低了HD小鼠模型中的关键炎症蛋白的水平。来自HD患者的MIND4-17治疗单核细胞 - 巨噬细胞的前体减少其炎性细胞因子的产生。
在HD细胞的人类神经干细胞中，反映在突变基因中发现的CAG核苷酸重复序列范围的HD细胞 - 响应于MIND4-17的NRF2激活被发现在与重复数相关的水平上被降低。虽然具有典型的成人HD症状的CAG重复次数的细胞中的反应约为对照细胞中看到的一半，但在具有与幼年型HD相关的重复数量极少的细胞中，MIND4-17不产生可检测的NRF2激活。在极端CAG重复已经减少到非病理水平的细胞系中，MIND4-17以与对照细胞相似的水平诱导NRF2活化。
“这些来自HD患者神经干细胞的结果可能是最有趣和重要的研究，Kazantsev说，他现在位于马萨诸塞州剑桥市的创业公司Effective Therapeutics LLC，但是继续与MGH和其他机构的同事合作。“有趣的是，NRF2激活的抗氧化反应仅在神经干细胞中减少，神经干细胞已知在HD患者中耗尽，但在非神经元细胞中保持完整。
虽然这些结果强烈地表明NRF2激活作为一个有希望的治疗途径，只能通过人类临床试验证实。“ 由于MIND4-17无法渗透血脑屏障，因此需要未来的工作来开发强大的NRF2激活化合物脑渗透性，并测试其在HD和其他神经变性疾病模型中的功效。关于MIND4及其相关化合物治疗用途的以前和目前的工作包括HD，帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，均由MGH申请专利申请所涵盖。
“NRF2激活大量解毒，抗氧化和抗炎基因的表达，以及参与清除受损蛋白质的基因， “这位研究主任的阿列克谢·卡赞采夫博士（Dr. Aleksey Kazantsev）说，他是大众神经退行性疾病研究所（MIND）的调查人员。“在HD的细胞和动物模型的先前工作证明NRF2的神经保护功效，但一直缺乏在人HD单元中的数据，排除NRF2信令的治疗潜力的评估。”
甲 2016研究由卡赞采夫导致鉴定的化合物，其名为MIND4的研究者似乎以两种方式保护免受HD相关的神经变性 - 通过激活NRF2介导的途径和通过抑制调节酶SIRT2，这也是正在研究的治疗帕金森病的策略。被称为MIND4-17的相关化合物被发现只能激活NRF2途径，但是比MIND4更有效地这样做。目前的调查总体目标是检查该研究中观察到的NRF2激活反应是否也存在于人类细胞中，表明其具有治疗发展的潜力。
在细胞和动物模型中的初步系列实验复制了以前发现的通过MIND4-17强烈激活NRF2途径的发现，并且还显示进一步向下通路的抗氧化蛋白的表达增加。研究人员然后发现MIND4-17通过模仿激活NRF2途径以响应氧化应激的相同过程而起作用。在无胁迫条件下，NRF2通过两种其他蛋白质结合成复合物，其中一种蛋白质介导导致NRF2分解的过程。 MIND4-17以改变形状并阻止蛋白质复合物形成的方式结合并修饰介导蛋白，从而允许新合成的NRF2逃避降解并移动到核，在其中可以激活保护性抗氧化基因。
NRF2激活也在小胶质细胞和巨噬细胞中诱导抗炎作用，已知在晚期HD中浸润脑的免疫细胞; 并且穿过血脑屏障的MIND4的治疗降低了HD小鼠模型中的关键炎症蛋白的水平。来自HD患者的MIND4-17治疗单核细胞 - 巨噬细胞的前体减少其炎性细胞因子的产生。
在HD细胞的人类神经干细胞中，反映在突变基因中发现的CAG核苷酸重复序列范围的HD细胞 - 响应于MIND4-17的NRF2激活被发现在与重复数相关的水平上被降低。虽然具有典型的成人HD症状的CAG重复次数的细胞中的反应约为对照细胞中看到的一半，但在具有与幼年型HD相关的重复数量极少的细胞中，MIND4-17不产生可检测的NRF2激活。在极端CAG重复已经减少到非病理水平的细胞系中，MIND4-17以与对照细胞相似的水平诱导NRF2活化。
“这些来自HD患者神经干细胞的结果可能是最有趣和重要的研究，Kazantsev说，他现在位于马萨诸塞州剑桥市的创业公司Effective Therapeutics LLC，但是继续与MGH和其他机构的同事合作。“有趣的是，NRF2激活的抗氧化反应仅在神经干细胞中减少，神经干细胞已知在HD患者中耗尽，但在非神经元细胞中保持完整。
虽然这些结果强烈地表明NRF2激活作为一个有希望的治疗途径，只能通过人类临床试验证实。“ 由于MIND4-17无法渗透血脑屏障，因此需要未来的工作来开发强大的NRF2激活化合物脑渗透性，并测试其在HD和其他神经变性疾病模型中的功效。关于MIND4及其相关化合物治疗用途的以前和目前的工作包括HD，帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，均由MGH申请专利申请所涵盖。
（注：转载时请注明复诊网）
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