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脑微环境使HER2阳性乳腺癌转移对治疗有抗药性

虽然针对促进肿瘤生长的基因突变的靶向治疗显着改善了许多患者的前景,但是它们在控制几种类型的癌症中的脑转移方面并不成功。在HER2基因过表达导致乳腺癌的情况下,高达50%的用靶向治疗方法治疗的患者最终会发展出脑转移,这是不可避免的致命的。现在,马萨诸塞州总医院(MGH)的研究小组已经确定了抗HER2或PI3K靶向治疗抗药性的新机制,也是克服这种抵抗的治疗策略。

“虽然这些药物对脑转移的失败通常归因于血脑屏障,但一些药剂足够小以渗透到大脑中,”Rakesh K.Jain说, 博士的主任肿瘤生物学实验室斯蒂尔在麻省总医院放射肿瘤科,报告公布的共同资深作者,科学转化医学。“此外,肿瘤内部和周围发育的破裂,渗漏的脉管系统 - 我们称之为血液肿瘤屏障 - 允许抗HER2和抗PI3K药物在脑转移中的一些积累。这项工作表明,肿瘤微环境本身可能会损害靶向治疗的疗效,因为新的治疗方法得到发展,应该考虑到这一点。“ 

微环境对肿瘤生长和治疗的影响一直是耆那教团队的重点。对于这项研究,他们与Jeffrey A. Engelman,MD,PhD合作,共同资深作者和领先的靶向治疗专家,曾任MGH癌症中心,现为诺华生物医学研究所全球肿瘤学主任。

联合首席作者David P. Kodack博士,Vasileios Askoxylakis,MD,PhD和Gino B. Ferraro博士 - 所有Steele Labs - 开始确定脑微环境中可能改变HER2内生长和生存信号的因素阳性乳腺癌细胞。他们和MGH癌症中心,北卡罗来纳大学,范德比尔特大学和诺华公司的其他合作者确定HER3是包括HER2相同信号通路的一部分,作为乳腺癌抗HER2 / PI3K抗性的可能贡献者脑转移。

在小鼠模型中确认当HER2阳性乳腺癌的细胞植入脑内而不是进入其他组织时,HER2阳性乳腺癌的细胞变得耐抗HER2治疗,研究者发现HER3在来自两只小鼠的HER2-阳性乳腺癌的脑转移中过表达和人类病人。尽管靶向HER3的药物既不影响HER2和HER3之间相互作用的药物也能减缓脑转移的生长,与HER2和抗HER3药物联合治疗显着降低了肿瘤生长。

“HER3与几种类型的癌症中的治疗抵抗有关,我们的研究结果表明,HER3在脑转移的微环境中的过表达重新编码了通过HER2抑制关闭的信号通路,“共同创始人Ferraro说道。“我们认为这些发现将对目标治疗方法的理解和应用方式产生广泛的影响。虽然靶向HER2和HER3的疗法临床可用,但临床试验常常排除脑转移患者。

目前的研究结果现在必须在需要更好的治疗方案的患者中得到确认。“ 这项研究的支持包括美国国防部乳腺癌研究创新奖和国家癌症研究所,哈佛大学路德维希中心,德国研究基金会和苏珊·凯恩为治疗。

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