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放射治疗,巨噬细胞改善纳米颗粒递送癌症治疗的疗效

巨噬细胞介导的血管破裂在这个基于体内显微镜的图示中,肿瘤相关巨噬细胞(绿色)诱导从肿瘤血管(红色)泄漏的突发,其将纳米颗粒释放到肿瘤组织(黄色)中。大箭头显示纳米颗粒被巨噬细胞吸收,而小虚线箭头描绘了巨噬细胞如何通过血管破裂引起进一步的纳米颗粒递送。

马萨诸塞州总医院(MGH)研究小组已经确定了称为巨噬细胞的免疫细胞的惊人的新作用 - 提高纳米颗粒递送的癌症疗法的有效性。在他们的“ 科学转化医学”报告中,调查人员介绍说,如何适当地定时放射治疗可以通过将巨噬细胞吸引到肿瘤血管来改善癌症纳米医药的输送量达600%,从而导致从毛细血管渗漏到瞬时的“爆发”瘤。
MGH 中心系统生物学系的主要研究人员Miles Miller博士说:“纳米医学领域一直致力于改善十多年来对肿瘤的选择性药物递送,通常是通过工程化更先进的纳米材料,并且通常具有混合的临床成功。“而不是关注纳米颗粒本身,我们使用体内显微镜来发现如何重新连接肿瘤本身的结构,以更有效地积累已经在临床上使用的各种纳米医药。”
在纳米颗粒中封装癌症药物可以通过延长药物在循环中的存在并避免输注化疗中使用的毒性溶剂来改善药物动力学(药物如何被吸收,分布,代谢和分泌)。但在临床实践中,将纳囊化药物递送到患者肿瘤中是一个挑战,主要是因为肿瘤微环境中已知的因素。肿瘤内的高压和肿瘤血管的低通透性限制了任何药物从循环中流入肿瘤细胞。
Miller及其同事的2015年研究表明,肿瘤相关的巨噬细胞可以改善基于纳米粒子的治疗对肿瘤细胞的传递,并且已知放射治疗可增加肿瘤血管的通透性。但是,究竟如何产生这些效应,以及如何将它们结合起来来增强纳米医药的传递,这一点尚不清楚。回答这些问题是目前研究的目标。
小鼠癌症模型中的实验显示,放射治疗在肿瘤微环境中产生了重要的变化,包括更大的血管尺寸和通透性,以及相对于肿瘤细胞的巨噬细胞数量的增加。这些变化直到放射治疗后3至4天才出现,并且在第11天消失。在放射治疗乳腺癌或宫颈癌前后几天进行的患者活组织检查样本分析显示后辐射样品中显着巨噬细胞扩张,接受最高辐射剂量的患者的最大增加。
额外的小鼠研究显示,放射治疗后三天开始,纳米颗粒的摄入量不是溶剂输送药物的摄入量大约翻倍。高分辨率体内显微镜显示,血管通透性的增加不规律地发生,低渗透性时期被血管内容物(包括纳米颗粒)破裂进入肿瘤。爆炸发生率在辐射后3天增加,较大的血管与相邻的巨噬细胞较高。去除巨噬细胞可以防止辐射诱导的变化和纳米粒子的摄取增加。将放射治疗与环磷酰胺(一种通过类似的肿瘤引发机制增强纳米颗粒递送到肿瘤细胞的DNA损伤药物)相结合,导致更大的纳米粒子吸收。
测试将放射治疗与纳米颗粒包裹的化疗药物组合在小鼠模型中的治疗效果证实了该策略的功效和巨噬细胞的关键作用。虽然辐射与溶剂型药物的组合与单独的放射疗法相比没有好处,但在放射治疗后三天内,相同药物的纳型胶囊化版本的传递消除了大多数肿瘤,如果巨噬细胞耗尽,则显着降低效果。
哈佛医学院医学教授米勒说:“发现辐射和纳米医学的这种组合导致小鼠协同肿瘤消除提供了使用放射治疗与纳米医学相结合的肿瘤重新接线的临床试验的动力。“本研究中使用的大多数治疗方法和纳米医学药物已被FDA批准用于癌症治疗,因此这种联合治疗策略可以在临床试验中相对较快地进行测试。并且鉴于巨噬细胞在这种方法中的作用,我们特别感兴趣的是结合肿瘤辐射和纳米医学与免疫肿瘤学疗法。“

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