加州大学洛杉矶分校研究人员发现，心力衰竭与心脏细胞中如何包装DNA的修饰有关。

加州大学洛杉矶分校麻醉学，医学和生理学教授，研究人员高级研究员Thomas Vondriska说，他们的研究结果发表在“循环杂志”上，代表着一种考虑心脏病发展及其治疗的新途径。

长期以来，心脏病被认为是由一个或几个不起作用的基因引起的，所以治疗通常是基于恢复或消除这些基因的功能。但是在这项对心力衰竭小鼠模型的研究中，研究人员发现，DNA包装的变化可以改变基因组中一半以上基因的功能。

如果DNA长达六英尺长，则需要将其压缩成称为染色质的微小结构，以适应细胞核。DNA带被缠绕在称为组蛋白的蛋白质上，其与其他分子一起允许遗传物质的适当储存和可及性。

禁用像灰浆一样的单一蛋白质在染色质的形成过程中改变了小鼠心脏细胞中DNA缠绕链中3,000多个基因的活性。需要彼此靠近或接触以进行工作的基因在改变的染色质中略微移位，因此发生故障。

“这项研究告诉我们，简单地改变基因包装在一起的方式 - 即使是一点点 - 可以对细胞的功能产生广泛的影响，”Vondriska说。这个观察表明，恢复染色质正确排列的治疗方法可能能够恢复正常的全基因组功能。

“这是令人吃惊和令人兴奋的事情，因为它允许我们挑战关于细胞如何工作以及造成疾病的假设 - 在这种情况下，心力衰竭，影响超过500万美国人，”Vondriska说。

研究者删除的蛋白质称为CTCF，其是心肌细胞（心脏细胞）中的许多染色质结构蛋白之一，以及其它器官和组织的细胞。 

这项研究有两个阶段。第一个是使用一种称为“染色质构象捕获”的技术，将健康小鼠的心脏肌钙蛋白3-D形状映射到第一次。还进行了全基因组RNA表达测量以评估基因组中每个基因的活性。

所产生的“地图集”显示出一种类似于西兰花头的结构 - 不同长度的DNA环，缠绕在组蛋白上，这使得基因能够相互作用。

“我们知道哪些基因足够接近共同调节。他们作为一个团队一起工作，“研究的第一作者和Vondriska的团队成员Manuel Rosa-Garrido说。

研究生Douglas Chapski说：“第二阶段是检查两种不同的心力衰竭小鼠模型，其中一种是由高血压引起的，另一种是由于染色质结构蛋白CTCF的缺失导致的。”该Vondriska实验室。

在小鼠中删除CTCF没有从根本上改变染色质的结构，但是缩短了DNA的一些环并延长了其他DNA，这与模仿高血压的模型相似。这些变化影响了基因组的大部分。“结构的变化是非常具体的 - 染色质仍然看起来像西兰花，但对心脏细胞运作的影响是戏剧性的，”罗莎加里多说。

虽然这项研究是在小鼠中进行的，但是Vondriska表示，他希望在心力衰竭的人类中找到相同的现象。他补充说，与染色质结构相关的不同蛋白质也可能参与心力衰竭以及其他常见疾病。

“这是一项基础科学调查，所以我们获得的见解揭示了关于心脏细胞基本内在作用的新原则，”Vondriska说。“然而，在未来，我们想要测试的是，是否提供重置染色质结构的酶会恢复健康。希望我们在全球染色质结构方面观察到的结果可能对其他器官的疾病是正确的。“

研究的其他作者是加州大学洛杉矶分校研究员Todd Kimball，Elaheh Karbassi，Emma Monte，Tsai-Ting Shih，Elizabeth Soehalim，Shuxun Ren，Yibin Wang，David Liem，Peei Ping和Matteo Pellegrini; 来自犹他州大学的恩里克·巴尔德拉斯 加利福尼亚州圣地亚哥的安东尼·施密特和冰仁; 和来自荷兰伊拉斯姆斯医学中心的Niels Galjart。

该研究获得了国家卫生研究院和加州大学洛杉矶分校心血管研究课题的支持。

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