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创造性思维:给细菌针打击肠道疾病

对于沙门氏菌和许多其他导致疾病的细菌进入我们的身体,感染从捅开始。那是因为这些坏虫配备了针状蛋白丝,其穿刺人体细胞的外膜,然后像注射器一样,注射了数十种有助于它们复制的毒性蛋白质。

马萨诸塞州总医院和芝加哥哈佛医学院的Cammie Lesser和她的同事现在正在使用生物工程菌,不会引起疾病,使这些相同的注射器称为III型分泌系统。目标是使用这种“良好的”细菌将治疗分子而不是毒素递送到人类细胞。他们的第一个目标是胃肠道,在那里他们希望敲除难以抗菌的细菌感染或缓解炎症性肠病(IBD)引起的慢性炎症。

为了进行研究,Lesser的团队 - 包括哈佛的Wendy Garrett和波士顿塔夫茨大学医学院的John Leong都获得了NIH主任的2016年变革研究奖。它们以人类广泛用作抗炎益生菌的大肠杆菌 (E.coli)细菌的无害菌株开始。如果成功,研究可以指出制作相对较低成本的设计者益生菌,可以将治疗直接针对许多健康问题的部位。

在2015年,Lesser首次显示可能将引起腹泻的志贺氏菌的III型分泌系统插入无害大肠杆菌 [1]。分泌系统只注入包含特定“绿光”序列的蛋白质。研究人员将该序列添加到肌肉相关蛋白中,并证明大肠杆菌可将蛋白质注入哺乳动物细胞。

稍后,意识到如果良好的细菌将治疗性蛋白质喷射到开放空间而不是将它们注入细胞中,则可能更简单并且同样有效地用于药物递送目的。她和她的同事现在已经设计了一种他们的益生菌大肠杆菌的一个版本,配有喷射分泌系统。

作为概念验证,与塔夫茨大学卡姆姆斯特兽医学院的Charles Shoemaker同事在马萨诸塞州北格拉夫顿工作。它们是工程化的大肠杆菌来产生和分泌一类称为单域抗体的新一类治疗性生物分子。这些抗体片段具有识别具有精细敏感性的细菌毒素或炎症因子的优点,类似于全部抗体,但是在更小的包装中。

它们的小尺寸应使得细菌可以传递它们,并且潜在地在药片中开发益生菌,基于抗体的治疗。下一步将是在肠道感染或炎性疾病的小鼠模型中测试这些设计者益生菌。

顺便说一下,Lesser根本没有计划学习生物学或药物。她一直喜欢数学和科学,但她的孩子的兴趣是地质学。她在美国西部度过了夏天,学习山区,考虑考古学。但是在她早年的大学时期,她发现了分子生物学的方式,从未回头过。

作为20世纪80年代和90年代的研究生和医学生,她对感染性细菌的研究感兴趣,但最终对实验酵母的基因组进行了修补。后来在她自己的实验室,她回到细菌,有兴趣了解传染性细菌如何操纵他们的主人。这就是她对细菌分泌系统的兴趣。现在,在她的同事的帮助下,她找到了一种将所有这些好奇心和专业知识结合在一起的方法,开发出极需要的药物递送新平台。

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