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肠道中的细菌调节对黑素瘤免疫疗法的反应

德克萨斯州大学MD安德森癌症中心的研究人员在“ 科学 ”杂志上报道说,生活在人类消化道中的细菌可以影响癌症如何应对免疫治疗,为研究改善治疗开辟了一条新的途径。


根据团队对粪便样本的分析评估病人的肠道,如果患有抗PD1检查点阻滞的转移性黑色素瘤患者,如果他们的肠道细菌种类更多,或者某些类型的细菌数量更多,微生物组。

研究负责人,外科肿瘤学和基因组医学副教授医学博士Jennifer Wargo说:“你可以改变你的微生物群,这确实不是那么难,所以我们认为这些发现开辟了巨大的新机遇。“我们在患者和随后的小鼠研究中的研究确实使我们的肠道微生物群体调节全身和抗肿瘤免疫力。”

Wargo及其同事正在与派克癌症免疫治疗研究所合作,开发一种将检查点阻断和微生物组调节相结合的临床试验。

研究表明,一个人的微生物组是一种可改变的危险因素,可以通过饮食,运动,抗生素或益生菌的使用或粪便材料的移植作为目标。

免疫检查点阻断释放人体自身免疫系统攻击癌细胞的药物可以帮助大约25%的转移性黑色素瘤患者,这些反应并不总是持久的。研究的重点是扩大这些药物的影响。

为了评估微生物组的影响,Wargo及其同事分析了口腔拭子 - 来自脸颊内部的组织样品 - 以及抗PD1治疗的患者的粪便样品,其阻断T细胞上的PD1蛋白,其充当制动剂免疫系统。他们进行16S rRNA和全基因组测序以确定口腔和粪便微生物组的多样性,组成和功能潜力。

虽然研究团队发现口腔样本的反应或进展没有实质性差异,但对30名对治疗有反应的患者的粪便样本进行分析,13名没有说出不同的报道。

消化道细菌多样性较高的患者中位无进展生存期(median progression-free survival,PFS)较长,在所研究的一半患者疾病进展的时间点确定。虽然多样性高的患者组没有达到中位PFS(一半以上没有进展),但中低位多样性患者的中位PFS分别为232和188天。
显着的组成差异存在于患者的肠道微生物群中,而不是那些没有响应者,Ruminococcaceae家族富集在响应者中,并且Bacteroidales顺序富集在无响应者中。相比于丰度低(中位PFS为242天)的患者,其肠道中粪肠杆菌属(Ruminococcaceae科和梭状杆菌属的顺序)丰度较高的患者的PFS(中位数未达到)显着延长
类毒素的丰度与更快的疾病进展相关联,与低丰度(中值PFS为393天)相比,肠道微生物群内的高丰度与PFS显着降低(中值188天)相关。
另外的分析表明,高水平的有益梭状芽胞杆菌/ Ruminococcaceae的反应患者具有更高的T细胞穿透肿瘤和更高水平的循环T细胞杀死异常细胞。那些具有大量细菌二聚体的患者具有较高水平的循环调节性T细胞,骨髓来源的抑制性细胞和平滑的细胞因子应答,导致抗肿瘤免疫力的降低。

有利的微生物组与肿瘤部位的免疫系统增加的抗原加工和呈递相关。

为了调查因果机制,研究小组通过粪便微生物组移植(FMT)将响应患者和非响应患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内。那些从反应患者接受移植的患者显着减少了肿瘤生长以及更高密度的有益T细胞和更低水平的免疫抑制细胞。当用免疫检查点封锁治疗时,他们也有更好的结果。

Wargo及其同事指出,微生物组与癌症治疗之间的关系还有很多需要了解的地方,所以他们建议人们不要试图用益生菌或其他方法进行自我药物治疗。

Gopalakrishnan的共同第一作者是基因组医学的Christine Spencer和Luigi Nezi博士。有关作者的完整列表,请参阅Science上的论文。

MD安德森月亮射击计划™支持

Wargo是MD Anderson公司的Melanoma Moon Shot™的联席领导者,该机构的Moon Shots Program™是该项目的一部分,该项目旨在加速研发基于科学发现的癌症治疗,检测和预防的新方法。

Wargo最初的微生物组研究由Melanoma Moon Shot提供资金,随后又获得了额外的资金支持,以促进进一步的工作,包括支持癌症创新研究基金。这项研究的资金来自黑色素瘤研究联盟,派克癌症免疫治疗研究所和安德鲁·萨宾家庭研究员项目。 

MD安德森癌症中心支持资助(P30 CAO16672)也来自国立卫生研究院国立癌症研究所和NCI资助(R25CA057730)。 

MD安德森拥有与这项研究相关的知识产权。这些问题是根据该机构的利益冲突政策进行管理的。

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