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研究揭示了增加肿瘤抑制因子的突变

癌症研究人员长期以来一直赞扬p53是一种肿瘤抑制蛋白,因为它能够阻止不守规矩的细胞形成肿瘤。但对于如此高度研究的蛋白质,p53已经很好地隐藏了其策略。

现在,斯坦福大学医学院的研究人员已经开始研究使p53剔除的因素,并阐明了一个清楚的途径,显示了蛋白质如何介导胰腺癌的抗肿瘤活性。该研究团队的研究还揭示了一些意想不到的情况:p53基因中的一个特殊突变扩大了蛋白质的抗肿瘤能力,创造
了“超级肿瘤抑制剂”。

这种蛋白质的功能有点像基因组中的木偶大师,指导人体内许多癌症相关基因的激活或抑制。放射肿瘤学和遗传学教授Laura Attardi博士说:“但是如果你只是问问有没有p53的细胞是如何不同的,你就会发现至少有1,000个基因的表达受到p53的影响。“那么,深入研究这些基因中哪些对肿瘤抑制至关重要,并不是一个微不足道的问题。”

一篇描述这项工作的论文10月9日在线上发表在Cancer Cell上。Attardi是高级作者。研究助理Stephano Mello博士是第一作者。

变好了

Attardi开始通过测试易患胰腺癌的小鼠中几个单独的p53突变的效果来解决这个难题。p53活性的任何改变通常都表示麻烦:太多的叶子对人体肿瘤的生长很敏感,而太多太多会引起发育问题。但令人惊讶的是,其中一个p53突变实际上使得小鼠无肿瘤时间更长,表明这是一个超级版本的p53。

Attardi说:“令人难以置信的是这个突变体是一个甜蜜点。“胚胎可以通过发育而没有任何明显的影响,然后成年小鼠显示出对肿瘤生长的抵抗力大大提高。”

携带有利突变的小鼠,其发生在称为TAD2的转录激活结构域中,比具有p53基因的正常拷贝的小鼠显示更长的无胰腺癌存活。Attardi的研究表明,在400天龄时,有近40%的p53功能正常的小鼠已经死于胰腺癌,而没有突变形式的小鼠没有表现出肿瘤形成的迹象。

Attardi说:“这并不是说具有突变型p53的小鼠将永远不会得癌症,但是这个实验表明,这个特定的突变体对于限制肿瘤的发展是非常有效的。”Attardi说。

事实证明,突变体过度激活p53,导致其下游目标的一个子集也得到一个活跃的高潮。但是,超过100个靶基因被过度驱动,对于Attardi的研究小组来说,缩小哪些基因直接影响肿瘤抑制是至关重要的。基因组数据和过去的人类癌症研究指出,该团队的基因Ptpn14。更重要的是,Ptpn14是Yap的一种已知的调节剂,这种蛋白质在未经检验的情况下会转化为促癌基因。

肿瘤的超级抑制轴

Attardi的发现使她能够定义一条通路或“轴”,由三种有助于p53介导的肿瘤抑制的蛋白质组成,并且以线性方式起作用。在命令链中,p53排名最高,激活Ptpn14; 然后Ptpn14抑制Yap保持细胞癌变。

与共同作者,医学和遗传学助理教授Christina Curtis博士和博士后学者Jose Seoane博士合作,Attardi利用人类癌症基因组数据进一步扩展了范例,显示当p53在人类癌症中发生突变时,Yap活动增加,使肿瘤发展。

这个突变体令人难以置信的是它击中了一个甜蜜点。
Attardi说这个轴实际上表明p53和Ptpn14缺陷可以促进Yap激活的相同结果。

“我认为这个p53-Ptpn14-Yap轴是一个中心机制,”Attardi说。“P53影响了很多肿瘤抑制过程,所以如果它影响像Yap这样的中心蛋白,这也控制了许多癌症过程,它可以对细胞行为产生广泛的影响。

Attardi补充说,她会犹豫,说这是唯一的机制。“认为这绝对是涉及p53介导的胰腺癌抑制的唯一途径,这太简单了,所以我怀疑还会有其他的贡献。

研究小组的发现可以提供一种新的治疗方法,模拟p53超突变体上调肿瘤抑制。它也可以告知正在开发治疗性Yap抑制剂的那些人。

Attardi说:“显然,Yap是一个非常有效的癌基因。“而且我们的研究表明,也许应该把重点放在开发p53去除肿瘤的Yap抑制剂 - 也许这对于那些癌症来说更重要。

现在,Attardi和她的团队正在继续调查他们新发现的p53机制是否适用于广泛的癌症,而不仅仅是胰腺癌。

Attardi说:“我们想知道这是否是一种组织特异性的途径,如果这对于不同的肿瘤类型是相关的。“所以我们转向实验模型来测试。”

斯坦福大学其他研究人员还包括博士后Liz Valente博士,Nitin Raj博士和Jonghyeob Lee博士,研究生布列塔尼花; 生命科学研究员Jacob McClendon; 研究助理Kathryn Bieging-Rolett博士; 居民Margaret Kozak博士; 放射肿瘤学教授Daniel Chang博士; Teri Longacre博士,病理学教授; 放射肿瘤学教授Albert Koong博士,发展生物学和医学教授Seung Kim医学博士,和汉纳·沃格尔,MD,病理学教授。

多伦多大学和约翰霍普金斯大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。

该研究得到加拿大自然科学和工程研究委员会和国立卫生研究院的资助(R21CA169673,R01CA140875和R35CA197591)。

斯坦福大学放射肿瘤学系和遗传学系也支持这项工作。

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