生物工程人类肝脏模仿自然发展

右侧的图像显示了喂食60％高脂饮食的小鼠的白色脂肪组织中积累的纤维蛋白原沉积物（红色区域）。左边的图像是正常饮食的对照小鼠的组织。研究人员在“临床调查杂志”上报道，他们发现了一种以前未知的身体分子连接，这种分子连接导致了与心血管疾病，2型糖尿病，脂肪肝和多种癌症有关的肥胖和炎症。

国际人类肝组织生物工程研究小组发现了以前未知的控制器官发育过程的遗传 - 分子串扰的未知网络 - 极大地推动了从人类多能干细胞中产生健康和可用的人肝组织的努力。

科学家们在6月14日的“ 自然”杂志上报道说，他们的生物工程化的人类肝脏组织在临床试验之前还需要进一步的分子微调。

这项研究是领导的塔卡诺里·塔克贝医师，医师/研究员在辛辛那提儿童医院医学中心（消化内科，肝病和营养司在美国），和巴尔巴拉·特雷特勒明，博士，马克斯·普朗克进化人类学研究所的德国莱比锡。

终末期肝病目前唯一的治疗方法是肝移植，死亡捐献者的肝脏数量是有限的。正因为如此，再生医学的一个主要目标是获得自组织的人体组织 - 在这个组织中，细胞经历了一系列协调的分子事件，这些分子事件被精确地计时和间隔以形成有效的三维肝芽。

了解胚胎内胚层发育分子 - 细胞串扰的精确细节和背景 - 肝脏形成 - 对于该技术的治疗潜力至关重要。

Takebe at Cincinnati Children's表示：“生物工程技术能够使肝移植的肝脏和肝脏组织受益，对那些需要创新治疗来挽救生命的肝病患者来说是一大好处。“我们的数据使我们对发育中的肝细胞之间的细胞间通讯有了新的，详细的了解，并且表明我们可以产生人类的肝芽，这些肝芽非常接近于从人类自然发育中重新获得胎儿细胞。

遗传蓝图
在当前的研究中，作者使用单细胞RNA测序（RNA-Seq）来监测当在三维（3D）微环境中组合时单个细胞如何改变。这是血管细胞，结缔组织细胞和肝细胞进行复杂的交流的地方。

使用单细胞RNA-Seq技术的主要优势在于它提供了每种细胞类型的基因活性蓝图。研究人员将他们聚集在一起形成肝脏组织之前和之后，着手制定一个完整的活性转录因子蓝图（告诉其他基因该做什么的基因）以及每个不同细胞中的信号分子和受体。

作者报告说，他们观察到基因 - 分子对话中的巨大变化，以及细胞在三维微环境中共同发育时的行为。

单细胞RNA-Seq分析也帮助研究人员对从干细胞产生的工程化3D肝组织与天然存在的人胎儿和成人肝细胞进行基准对比。研究人员观察到，实验室生长的肝芽具有非常类似于天然发育的人类肝细胞中发现的分子和遗传标记特征。

他们特别强调了细胞产生刺激血管形成的信号蛋白（VEGF）和与VEGF相互作用的受体之间的分子串扰，帮助触发发育中肝脏的血液供应（KDR）。目前的研究表明，VEGF和KDR之间的交流对于指导肝组织的发育和成熟至关重要。

研究人员指出，他们在小鼠肝细胞，自然人肝细胞和生物工程肝脏的发育过程中观察到这种相互干扰。

马克斯·普朗克的Treutlein说：“我们的数据以精致的分辨率揭示了不同类型的细胞之间的对话以一种可能模仿人类发展过程中发生的事情的方式改变细胞。“还有很多东西要学习如何最好地在一个盘子里产生一个功能良好的肝脏组织，不过，这是朝这个方向迈出的一大步。”

自然与生物工程
作者注意到生成的肝芽中的基因表达景观 - 例如精确地在哪里和什么时候表达自己 - 并不完全匹配天然人肝细胞。自然组织和生物工程组织之间的剩余空隙可能来自于培养皿中发育的细胞独特的微环境与人或动物中发育的细胞的独特微环境所引起的不同发育线索。

作者写道，目前研究中发现的新的细胞和分子数据将“在将来用于进一步改善肝芽类器官”和“精确概括所有细胞类型的分化”。

该研究的共同第一作者是马克斯普朗克进化人类学研究所的J. Gray Camp博士和横滨市立大学Keisuke Sekine博士。

对研究的资金支持来自：马克斯·普朗克协会; PRESTO日本科学技术厅; 日本教育文化体育部（＃15H04922和＃15KK0314）; 和AMED研究中心再生医学实现网络（日本医学研究开发机构）。Takebe也是纽约干细胞基金会 - Robertson调查员，并得到该组织的资助。

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