追踪细胞死亡途径指向药物靶点脑损伤,肾损伤和哮喘

 匹兹堡大学的科学家正在开启最近发现的在健康和疾病中起关键作用的细胞死亡过程的复杂性,并将新发现与哮喘,肾损伤和脑外伤联系起来。
 
今天在“ 细胞 ”杂志上报道的结果是药物开发的早期步骤,可能改变紧急和重症护理治疗。
   
损坏或发生故障的细胞会对人体造成严重破坏,因此必须安全有效地销毁和回收它们。其中一种方法是通过ferroptosis,一种使用铁(“铁”意指铁)的高度调节性的细胞死亡程序,并于2012年首次发现,高级作者Valerian Kagan博士,教授,教授在皮特公共卫生研究院 环境和职业健康部。这项工作也被莎莉·温策尔,医学博士,主任率领匹兹堡哮喘研究所在UPMC大学和HülyaBayɪr,MD,研究部主任儿科危重病急救医学在UPMC的匹兹堡儿童医院
 
为了和谐运作,身体中数十亿个细胞使用复杂而协调的语言进行交流。去年,研究小组发表了两篇论文,揭示了细胞用于启动铁浓化的信号语言。他们发现的沟通过程需要一组称为OOH-磷脂酰乙醇胺(OOH-PE)的天然氧化磷脂。磷脂是构成细胞膜的基本组成部分,它将细胞内部与外部其他部分分开。
 
但是,如果产生的磷脂信号太多,太多的细胞死亡,身体的器官和组织就不能正常运作。
 
“发现铁锈菌只是冰山一角 - 我们必须学会如何控制它。如果我们想这样做,我们必须明白它是如何工作的,“卡根说。“而且,通过发现几种关键蛋白质与磷脂分子相互作用来引起铁浓化,这就是我们所做的。现在,我们可以继续寻找限制铁浓化的方法,并防止导致灾难性器官和组织衰竭的大量细胞死亡。“
 
在新的研究中,研究小组采用了多种方法,包括一种称为脂质组学的新技术,发现OOH-PE的产生是细胞决定是否引发铁浓化的主要十字路口。
 
以前的研究表明,OOH-PE是由一组称为15-脂氧合酶(15LO)的酶制成的。在研究过程中,研究小组发现一种称为PEBP1的蛋白质作为“监管者”来控制15LO酶是否制造OOH-PE或其他类型的膜构建块。当细胞制造的OOH-PE数量增加时,它开始铁锈色。
 
研究人员还使用了几个细胞培养实验来证明PEBP1和其他重要参与者在这一途径中起着促进肾功能衰竭的作用,如肾功能衰竭时的肾细胞,脑外伤中的神经细胞和哮喘中的气道细胞。Kagan说,预防PEBP1与15LO结合可能是防止铁浓缩的一种方法。
 
新工作的共同资深作者Bayrier说:“迫切需要更好地治疗创伤性脑损伤和急性肾损伤。“在分子水平上了解这些情况对于开发新疗法是非常重要的。”
 
在创伤性脑和急性肾损伤中,细胞死亡的范围通常是一个不断扩大的区域,表明即使在涉及初始损伤的细胞被清除之后,铁浓化仍然没有减弱,Bayet博士也是皮特临界部门的教授保健医学与环境与职业健康。这意味着更长的治疗窗口期,在此期间,铁转运途径可以用药物靶向以停止这些破坏性损伤。
 
主要作者Wenzel指出,未来的治疗靶向铁剂治疗哮喘的疗效可能不同。
 
皮特医学院的医学教授文泽尔说:“哮喘不仅仅是阻止攻击,还涉及到预防,而且这两者都是病人需求的一个重大缺失。“我们的研究确定了ferroptotic死亡信号如何破坏气道内的细胞。针对这些途径可能导致哮喘急性发作的预防和治疗选择。“
 

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