细胞质量控制过程可能是亨廷顿病的药物靶点

恢复细胞质量控制过程,杜克卫生研究人员认为是退行性疾病的一个关键因素,可以治疗与亨廷顿病相关的运动功能和精神敏感性的丧失。

亨廷顿病是一种遗传性疾病,导致神经细胞逐渐侵蚀,导致损伤和死亡。这在美国影响了大约一万分之一的人,而且还没有治愈。

像其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病一样,当某些蛋白质分子不能折叠成适当的功能所需的适当结构形状时,就会引起亨廷顿病。这些错误折叠的蛋白质积聚并对控制运动和思维的神经细胞有毒性。

Duke Health的研究人员在2月13日在“自然通讯”杂志上发表的一项研究中,研究了导致细胞过程失败的原因,通常修复或丢弃这些错误折叠的蛋白质。 

高级作者,药理学和癌症生物学系的 George Barth Geller教授Dennis Thiele博士说:“通常当蛋白质错误折叠时,细胞就有应对的机制。“这些质量控制机制可以促使蛋白质恢复到正常的三维形状,或者如果损害过于广泛,则将其定向在蜂窝垃圾处理中去除。在亨廷顿舞蹈病中,这不会发生。“

Thiele及其同事利用酵母遗传学,生物化学,化学生物学筛选,亨廷顿病患者的小鼠模型和干细胞进行实验。他们发现了亨廷顿病质量控制过程如何分解的生物化学解释。

他们专注于称为分子伴侣的特殊蛋白质 - 帮助错误折叠的蛋白质转化为正确的构象。陪伴蛋白在亨廷顿舞蹈症患者中异常缺乏,但是到目前为止尚不清楚稀缺的原因。 

由公爵领导的研究小组发现,由于存在异常高水平的称为CK2的化学修饰物,被称为HSF1的伴侣分子生产的主要对照在亨廷顿舞蹈病中被破坏。因此,神经元因无法产生足够水平的有益伴侣而死亡。

Thiele说:“我们证明,通过化学抑制亨廷顿舞蹈病细胞模型中的CK2,或者在亨廷顿病小鼠模型中遗传地降低CK2激酶水平,我们可以恢复蛋白质分子伴侣的丰度。“在这两种情况下,我们大大增加了健康神经元的数量,我们阻止了在亨廷顿舞蹈病中常见的肌肉萎缩。”

他说,随着功能更强大的神经元的出现,亨廷顿舞蹈症的特征也随之消失。Thiele说,有可能延缓或阻止导致亨廷顿舞蹈病神经退行性病变的药物,也可能在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症以及其他类似疾病中被检测出来。

但他说,需要更多的临床前研究来探索这些化学物质,并进一步阐明所涉及的细胞事件。 

“我们已经确定了亨廷顿病药物干预的潜在新目标,”蒂勒说,“但是还有很多基本的问题需要回答。”

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