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研究人员阐明了遗传风险因素在阿尔茨海默病中的作用

南加州凯克医学院的科学家们发现,一种名为PICALM的蛋白质可以调节大脑中的毒性斑块去除,这可能成为治疗阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。
在5月25日出版的科学期刊“ 自然神经科学”(Nature Neuroscience)上的一项研究中,研究人员发现了PICALM这一新的作用,这是已知的阿尔茨海默病遗传风险因素。

阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆类型,其特征在于与大脑中淀粉样β蛋白和其他有毒化合物的积累有关的记忆丧失和其他精神能力。该研究发现,脑血管PICALM缺陷和PICALM相关基因变异与阿尔茨海默氏症风险增加有关,使得淀粉样β不能从被称为血脑屏障的区域清除出大脑。

该研究的主要研究人员Zilkha神经基因研究所所长,Mary Hayley持有人Berislav Zlokovic医学博士说:“已经发现许多与阿尔茨海默病相关的新基因,但是这些基因的生物学知之甚少。以及南加州大学Keck医学院的阿尔茨海默病研究Selim Zilkha主席。“我们的新研究显示,PICALM在血管及其变异中与疾病风险增加相关的缺陷使脑淀粉样β蛋白清除失活,导致其累积和认知损害。这项新的研究提供了关于PICALM的基本新信息,并揭示了增加阿尔茨海默病中淀粉样β蛋白清除的新的潜在治疗靶点。

来自阿尔茨海默病患者的尸体解剖和最近的实验模型研究显示了脑血管在疾病发生和发展中的重要性。二十多年来,Zlokovic和他的研究小组研究了维持正常认知的脑血管的细胞和分子机制,希望开发针对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的新疗法。他们在Zilkha神经基因研究所的实验室的一个重点是PICALM,或磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白,其在人体中由PICALM基因编码。

通过对患有阿尔茨海默病的人进行神经病理学研究,并使用转基因动物对疾病进行建模,研究组发现脑内皮细胞中低水平的PICALM导致脑中淀粉样β的积聚。已经显示与PICALM基因有关的遗传变异增加了阿尔茨海默氏病的风险。研究人员还从诱导多能干细胞中产生了人内皮细胞,以检查已知PICALM变异与阿尔茨海默病风险增加相关的后果; 他们发现这种遗传改变破坏了脑血管的β淀粉样蛋白清除。

这些新发现促使Zlokovic解决了关于PICALM在阿尔茨海默病中的作用的新问题。未来的研究将探讨PICALM基因中的遗传缺陷如何影响其在血脑屏障的表达水平和清除功能以及脑血管的一般健康状况。该团队还将致力于开发治疗策略,包括基因治疗,筛选新药以克服PICALM缺陷。

来自南加州大学的研究共同作者包括赵臻,Abhay Sagare,马庆义,马礼Halliday,潘孔,Kassandra基斯勒,Ethan Winkler,Anita Ramanathan,Nelly Chuqui Owens,Sanket Rege,加布里埃尔Si,Ashim Ahuja,卡罗尔米勒,Tohru菅原和贾斯汀·Ichida。

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