科学家在与酵素连接的酵母中创建分子的3-D模型，延长染色体提示
“我们需要原子分辨率的三维分子结构图像，原因很多。例如，这些图像可以准确地向我们展示相互作用分子如何相互结合以实现关键的细胞功能。这有助于我们开发控制相互作用的治疗性药物，从而控制它们在细胞中的生化过程，“ 约翰霍普金斯大学分子生物学和遗传学系研究员David Zappulla博士说。医学。
Zappulla的研究集中在细胞中发现的一种酶上，称为端粒酶，它在染色体末端延长了DNA的重复位数。这些被称为端粒的端粒在每次细胞分裂时侵蚀掉，没有这些保护性端头，这种侵蚀会在染色体上消失 - 包括关键的遗传信息 - 并杀死细胞。
作为细胞自然老化过程的一部分，端粒酶存在于胎儿细胞中以防止DNA过度剪切，因为在早期发育过程中细胞迅速增殖，但随后酶被关闭，端粒随着时间流逝而腐蚀。众所周知，老年人往往比年轻人的端粒短。
另一方面，癌细胞劫持端粒酶并重新表达以维持端粒长度，使其不受老化相关死亡的影响。为了杀死癌细胞，科学家们长期以来一直在寻找能够保持细胞活性的药物。
但是为了开发这种药物，科学家们需要更好地了解端粒酶如何延伸和延伸染色体的末端。
“似乎有多个监管步骤能够精确控制端粒酶，并将其招募到最短的染色体末端，”Zappulla表示，他曾努力揭示这些过程。他在2015年发表了一项研究，展示了两种蛋白Ku和Sir4如何相互作用以引诱酵母染色体末端附近的端粒酶。
在面包酵母中观察端粒酶的实验中，他的实验室表明，当端粒短时，Ku蛋白有助于端粒酶的检测。他们证明Ku与另一种蛋白Sir4结合，这种连接对端粒延长很重要。他认为Sir4可以作为一个着陆台，优先吸引端粒酶到需要延伸的短染色体末端。
为了将这些概念用三维可视化，Zappulla与上海交通大学的Ming Lei博士合作创建了水晶结构专家。两人在科罗拉多大学博尔德分校进行博士后培训。
对于1月11日在Cell发表的最新研究，Lei的研究团队为面包酵母版本的关键端粒酶募集蛋白以及一段端粒酶的RNA结晶。然后，他们通过晶体拍摄X射线，并根据X射线路径如何重定向推断每个分子的3D形状。然后几个联合小组合作通过在编码蛋白质的基因中引入突变并测试活酵母细胞中改变的分子的功能来验证结构。这些实验导致了端粒酶募集蛋白质如何在时间和空间上发挥作用和相互关联的新见解。
Zappulla说：“令人惊讶的是，从晶体学研究中可以得到多少准确的细节。
当Zappulla第一次看到结果时，他说他们立即回答了他关于端粒酶与Ku和Sir4如何与染色体末端相互作用的问题之一。“晶体结构显示Ku如何与端粒酶中的RNA和染色体上的Sir4蛋白结合，正如我们在2015年的研究中提出的。”
Zappulla说酵母端粒酶及其工作方式肯定会与人类的不同; 然而，来自酵母的见解应该有助于科学家们理解与进化相似或甚至保守的基本分子和细胞特征。
Zappulla在约翰霍普金斯大学分子生物学和遗传学系工作，该学院由Carol Greider博士领导，他于1984年发现了端粒酶，并与Elizabeth Blackburn和Jack W. Szostak分享了2009年诺贝尔生理学或医学奖。这一发现。
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