靶向膀胱癌的致命弱点：干细胞

两种不同的蛋白质分别起作用并协同作用，以补充一小部分干细胞，帮助膀胱癌抵抗化疗。该研究结果发表在网上的癌症研究中，可能会产生新的靶点来对抗这种致命的疾病以及潜在的其他癌症。

膀胱尿路上皮癌（UCB）是泌尿道最常见的癌症。就在美国，每年都有成千上万的患者被诊断患有这种疾病，每年全球有超过10万人死亡。

研究负责人，耳鼻咽喉头颈外科副教授DDS博士解释说，膀胱癌如此致命的一个原因是这些肿瘤倾向于产生对通常用作一线治疗的药物的抵抗力，泌尿科，肿瘤学和约翰霍普金斯格林伯格膀胱癌研究所的成员。最近的研究表明，这种耐药性是由这些肿瘤内的一小部分癌症干细胞（CSCs）引起的，这些癌细胞未被化学治疗所杀死，即使在初始治疗成功后也导致肿瘤再生和扩散。

Hoque补充说，虽然消除这些CSC对于抗膀胱癌至关重要，但对于肿瘤如何维持其干细胞群体的机制知之甚少。为了研究，Hoque和他的团队，包括来自Allegheny健康网络癌症研究所的合作者，检查了已经被鉴定为与CSC独特的癌症驱动特征相关的不同蛋白质的作用：是相关蛋白1（YAP1）和环加氧酶2（COX2）。

研究人员利用培养皿中的人类UCB组织样品中的CSC进行研究，研究人员使用了一种称为塞来昔布的药物或遗传技术来减少这些细胞产生的COX2的量。他们的结果显示，当COX2表达下降时，其他实验显示的SOX2-a蛋白质的量对于CSC自我更新，迁移和侵入周围组织的能力而言也是有一定影响的。类似地，用称为维替泊芬的药物或用遗传技术抑制YAP1也导致SOX2的适度减少。

然而，当研究人员同时抑制COX2和YAP1的产生时，SOX2表达受到显着抑制，导致这些细胞生长成肿瘤的能力严重降低。研究结果表明，COX2和YAP1都能独立和共同工作，通过SOX2调节CSC活性。

“因此，针对COX2和YAP1可能是消除CSCs必不可少的，”Hoque说。

实际上，使用不同的模型，将UCB CSCs移植到小鼠体内并使其生长成肿瘤，研究人员发现用药物抑制COX2或YAP1可增强肿瘤对吉西他滨和顺铂的反应，这是一种常用于治疗的联合化疗方案UCB。但是将两种抑制药物与联合化疗联合使用可以产生更为戏剧性的反应，导致动物的肿瘤在整个治疗周期内持续退化。

进一步的实验表明，鼓励UCB的CSCs以过表达COX2和YAP1，如患者的肿瘤样品倾向于做，导致细胞变得对靶向称作表皮生长因子受体（EGFR）的癌症相关蛋白药物耐药。当研究人员用被称为厄洛替尼药物靶向EGFR，与联合化疗治疗和COX2和YAP1抑制剂一起治疗肿瘤移植的老鼠，他们发现所有的最显着的肿瘤消退，即使在被称为UCB的一个积极的子类别基础型。

Hoque说，这些结果表明COX2和YAP1单独和一起工作来调控UCB中的CSCs。共同靶向两种蛋白质可帮助改善肿瘤对标准化疗方案的反应并避免化疗耐药性。

“因为抑制这些蛋白质的药物已经FDA批准用于治疗其他病症，”Hoque补充说，“它为临床试验的轻松过渡奠定了基础。”

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