细菌在驱动结肠癌中扮演重要角色

患有遗传性结肠癌的患者拥有两种细菌物种,这两种细菌物种协作以促进该疾病的发展,并且在发生散发性结肠癌的人群中发现了相同的物种,约翰霍普金斯大学彭博基梅尔研究所为癌症免疫疗法研究小组发现。由同一研究人员同时发表的第二项小鼠研究显示,这些物种之一如何刺激特定类型的免疫反应,促进而不是抑制恶性肿瘤的形成。总之,这些发现可能会导致更有效地筛选并最终预防结肠癌的新方法,这种疾病每年在美国造成超过5万人死亡,并且在年龄在20至50岁的年轻人中上升。

这项补充研究结果于2月1日在Cell Host&Microbe和2月2日的科学期刊上发表。

的科学发现描述了其中这些细菌侵入结肠的保护粘液层和串通创建一个微环境,完整的营养物质和一切细菌生存所需-诱导支持肿瘤形成慢性炎症和随后的DNA损伤的方法。这些发现提示携带这两种细菌的人的护理标准有所改变。“应该考虑比目前每10年推荐一次更频繁的结肠癌筛查,” Drew Pardoll医师表示,博士,彭博基梅尔癌症免疫治疗研究所所长。最终,一旦得到更好的理解,使用药物或疫苗来防止细菌在结肠中定植,甚至可能用益生菌来追逐结肠中的虫子,这些都是预防性措施,可以用来阻止癌症促进过程。

医学教授辛西亚西尔斯医学博士和约翰霍普金斯金梅尔癌症中心彭博基梅尔研究所的研究人员发现的这些新发现是建立在她早期的研究之上的,该研究显示特定的细菌菌株至少可以侵入结肠粘液一半的患者患有结肠癌,但没有遗传性疾病倾向。与大多数细菌不能通过结肠的保护性粘液层不同,这些入侵黏液的细菌群体形成粘性生物膜,紧邻结肠上皮细胞,结肠上皮细胞通常发生结肠癌。在那里,Sears和同事提出,这些细菌群落最终可能会帮助上皮细胞癌变。

约5%的结肠癌是由家族性腺瘤性息肉病(FAP)遗传综合征引起的,其中遗传突变引发一系列随时间推移而发展的遗传变化,并最终促使上皮细胞变为恶性。然而,Sears说,目前还不清楚ETBF或其他细菌是否在FAP患者进展为结肠癌中发挥作用。

为了调查细菌引起的生物膜与癌症形成之间的关系,她和她的同事检查了六名FAP患者的结肠组织。测试显示约70%的患者沿着结肠长度分布生物薄膜的斑片状部分。研究人员使用基因探针来鉴定特定的细菌种类,发现生物膜主要由两种类型组成,即脆弱拟杆菌和大肠杆菌,这是一种令人惊讶的发现,因为结肠含有至少500种不同类型的细菌。来自FAP患者的另外25个结肠样本的测试表明,脆弱拟杆菌菌株是一种亚型,称为ETBF,其产生毒素,其在结肠上皮细胞中触发某些致癌或促癌途径并导致结肠炎症。E.,这会导致DNA突变。Sears说:“这些效应的结合,需要这两种细菌共存,才会导致结肠癌发展的”完美风暴“。发现这两种细菌通常在世界范围内对幼童进行殖民统治,这可能会导致年轻人结肠癌的发病率上升。

Sears说:“FAP是一种破坏性的疾病,最终导致手术切除结肠,我们的发现可能为我们提供预防结肠癌发展的新方法和微创方法。” 她说,这些相同的方法可以应用于更常见的零星类型的结肠癌,这种类型的结肠癌没有家族倾向。目前,用于监测癌前期肿瘤形成的结肠镜检查(称为息肉)是护理的标准。如果进一步的研究表明生物膜在息肉出现之前就会发展,Sears说,添加生物膜评估或特定细菌的粪便鉴定对于护理也可能提供一个早期非手术干预的机会,可能会使结肠中的细菌碰撞。

研究人员利用小鼠结肠癌模型发现,只有其中一种菌落殖的动物发育很少或没有肿瘤。然而,当他们的殖民地同时殖民两种物种,他们发展了许多肿瘤,这表明两种细菌之间的协同作用。

2009年早些时候,Sears实验室在Nature Medicine发表的一项研究表明,一种独特的免疫反应 - 产生一种称为IL-17的炎症蛋白 - 是ETBF诱导肿瘤形成的关键。Pardoll和Sears表示,重要的是要注意,这种类型的免疫反应与治疗性免疫治疗药物诱导的抗肿瘤免疫反应的类型截然不同,并且实际上与此类拮抗有关。

为了证明IL-17在细菌组合的促癌作用中的重要性,他们使用了小鼠模型,其中IL-17基因被遗传缺失,因此它不能制造IL-17,并且用既ETBF和PKS + E 。大肠杆菌。与易于制造IL-17的动物不同,经基因改造的小鼠不形成结肠肿瘤,证实了该蛋白在细菌驱动的结肠癌中的重要性。然而,除了IL-17之外,研究还显示ETBF消化了粘液层,使得PKS +大肠杆菌能够大量粘附于结肠粘膜,其中细菌一起诱导增加的DNA损伤,这是基因突变之前的步骤这是结肠肿瘤形成的基础。

Cell Host&Microbe的补充结果显示了ETBF的毒素如何促进结肠癌的发展。使用不同的结肠癌小鼠模型,研究人员用ETBF定殖动物的结肠,然后进行一系列测试以监测所产生的细胞和分子变化。

他们的研究结果显示,ETBF的毒素激发了一系列促进结肠炎症的事件,这些事件反馈作用于结肠上皮细胞。首先,毒素触发结肠免疫细胞产生IL-17。该炎性分子然后直接作用于结肠上皮细胞以触发激活参与促进进一步炎症的蛋白质复合物,称为NFκB。NFkappB反过来诱导结肠上皮细胞产生几种信号分子,招募更多的免疫细胞,称为骨髓细胞,结肠。这些免疫细胞参与炎症反应,并且已知能够支持肿瘤生长。这个过程在结肠中形成的肿瘤中达到高潮。另外的实验表明,一种叫做STAT3的蛋白质,以前被证明在调节癌症和炎症基因中发挥作用,

Sears说,这两项新研究表明研究人员可以测试以预防甚至对抗结肠癌的各种策略。例如,通过保持结肠免于被这两种有问题的细菌定植,或者通过设计靶向其毒素的药物或疫苗,可以预防这种疾病。研究人员最终可能通过针对增加结肠炎症的一种或几种不同分子参与者来阻止恶性级联反应。研究人员也在努力更好地理解免疫系统为什么允许持续的炎症。

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