生物标志物，新发现的童年神经遗传病的可能治疗线索

研究儿童时期导致严重的进行性神经系统疾病的罕见遗传疾病的研究人员发现了驱动该疾病的生物学机制的见解，以及早期的氨基酸补充可能提供靶向治疗的线索。这项研究发现了一种称为自噬的生物废物处理过程中的异常现象，将罕见小儿神经发育障碍的潜在机制与更常见的神经退行性疾病（如亨廷顿氏病或帕金森病）联系起来。

“Xilma R. Ortiz-Gonzalez医学博士说：
”我们发现这种罕见的神经紊乱破坏了自噬，它在儿童和成人的许多神经退行性疾病中发挥作用，“研究负责人 Xilma R. Ortiz-Gonzalez博士，费城儿童医院儿科神经遗传学家（CHOP）。她补充说：“我们确定了一种尿液检测方法，可以作为这种特定儿科疾病的生物标志物，我们称之为TBCK脑性神经病。我们希望建立一个患者登记系统，并最终使用这种生物标志物来测试它是否可以帮助监测对治疗的反应，同时为这种毁灭性疾病开发精确药物治疗的长期目标。“

研究小组于2017年12月29日在“神经病学年鉴”上在线报告了其发现。

TBCK脑性神经病（TBCK）是由TBCK基因突变引起的，TBCK基因一直是CHOP科学家和其他人以前研究的重点。虽然TBCK突变有不同的影响，包括广泛的智力障碍，运动障碍，自闭症和脑部异常，TBCKE是一种严重亚型，伴有脑部进行性神经变性以及进行性肌无力。

该团队还试图调查为什么有些患有TBCK突变的儿童比其他儿童有更温和的表现，这是否提供了理解该疾病潜在机制差异的线索。目前的研究报告了一组8名无关男孩，年龄从9岁到14岁不等，都是波多黎各血统。所有的突变都称为Boricua突变，位于TBCK基因的相同位置- p.R126X。他们都有非常严重的表现，包括深度智力障碍（ID），癫痫，低肌张力和中枢和周围神经系统的进行性功能障碍。到青春期时，患者因进行性神经肌肉衰弱而出现慢性呼吸衰竭。

科学家已经知道，由具有相同名称的基因编码的TBCK蛋白调节沿着mTOR生物学途径的信号。异常mTOR信号发生在癫痫，自闭症，身份证和其他神经系统疾病中。mTOR信号传导的一个关键作用是自噬，即细胞处理受损蛋白质，脂质和其他生物对象的正常清除过程。

当自噬功能不正常时，可能导致神经退行性疾病。目前研究的研究人员发现，Boricua突变导致自噬异常，这可能是TBCKE患者具有神经退行性病程的原因。

该研究小组发现了一种潜在的TBCKE生物标志物 - 患者尿液中称为低聚糖的化学物质水平异常。进一步的研究将确定寡糖水平是否可以成为简单的实验室检测来帮助诊断疾病。值得注意的是，当研究人员将氨基酸亮氨酸添加到实验室培养的患者细胞中时，寡糖水平得到改善。

Ortiz-Gonzalez说：“亮氨酸激活突变所破坏的mTOR信号，所以这一发现表明，亮氨酸可能在疾病症状方面有所改善，如果用于患者，”Ortiz-Gonzalez说。这与之前CHOP在TBCK相关疾病中的研究一致，该疾病显示了在受影响的细胞中使用亮氨酸的潜在治疗益处。

Ortiz-Gonzalez和她的CHOP合作者正在继续调查TBCKE的生物学，同时努力建立一个患有这种罕见病的儿童患者登记。她的最终目标是确定更多的患者，并开展研究，为临床试验设定亮氨酸或类似化合物作为个性化治疗这一严重的儿童疾病的阶段。

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