新的研究人们为什么增益由于慢性应激量首次提供了分子水平，打乱昼夜节律和糖皮质激素治疗药物：这都是在一种激素——糖皮质激素的主要“应激激素皮质醇的下降与上升”的时机，根据一项新的研究由斯坦福大学医学院研究人员.

研究表明，通过控制激素的脉冲时间减少体重增加的新策略，说玛丽特鲁埃尔，博士，化学和系统生物学和研究的资深作者的助理教授，并于4月3日在线发表于细胞代谢。

“这解释了为什么糖皮质激素类药物治疗，这往往是必不可少的与类风湿性关节炎、哮喘甚至功能的人，是与肥胖联系在一起，并建议在这种治疗可以安全无体重增加和骨丢失的常见的副作用，”她说。

脂肪细胞通常将在每年10%左右的速度他们死后，由新分化的脂肪细胞取代。什么神往已久的特鲁埃尔是如何保持这样的速度，和什么样的翻转，导致体重增加开关的奥秘。

“现在我们知道了昼夜的代码，控制开关，我们确定所涉及的关键分子，”特鲁埃尔说。

研究小组发现，脂肪细胞成熟的坡道，如果暴露于糖皮质激素的槽持续少于12小时。

特鲁埃尔和她的团队所做的这些努力识别前体脂肪细胞使用感和滤出的短脉冲和糖皮质激素在正常振荡的分子机制。

24小时激素周期
糖皮质激素的健康人的水平的提高，在一个昼夜周期下降，峰值约8点，下降到最低次日上午3左右，然后上升到高峰，约五小时后。的上升是一种唤醒信号来移动和打开我们的食欲。在我们的血液中的激素水平也增加了压力，短穗状花序的短期应力引起的，如锻炼、持续的水平是慢性应激造成的。

研究人员早已知道，糖皮质激素触发前体细胞转化为脂肪细胞，而我们的脂肪组织中含有大量过剩的前体细胞可以转换，给出了正确的信号。在健康的状态下，不到1成的人的前体脂肪细胞转化成脂肪细胞。这种低转化率为更换损坏的成熟细胞是必需的，恢复和维持健康的脂肪组织。

是的，你的压力的时间做的事。
因此特鲁埃尔的困惑：“那么，停止正常的，健康的日常增加我们的糖皮质激素水平由于昼夜节律和健康的短期应力引起我们所有的前体细胞转化成脂肪细胞？为什么我们不能沉溺在每一次走高脂糖皮质激素水平在早晨由于正常的昼夜节律或当我们的糖皮质激素水平穗当我们锻炼或去一个温暖的建筑到冷吗？为什么糖皮质激素分泌失去正常的节奏如慢性应激条件下，时差和轮班工人睡眠中断，导致肥胖？“

糖皮质激素脉冲的时间都没有研究过，但特鲁埃尔认为它可能提供答案。

在这一系列实验前，研究生Zahra Bahrami Nejad和Michael Zhao，该研究的共同作者，日以继夜地暴露前体脂肪细胞对糖皮质激素在仔细定时脉冲，在四天的时间里，交替浴皿中生长的细胞液和无糖皮质激素和确保对激素曝光总量保持不变。他们染的细胞成像以便他们能数多少的前体细胞成熟脂肪细胞。他们发现，一个脉冲的糖皮质激素持续48小时的LED大部分细胞分化，而较短的脉冲与至少12小时，他们之间产生微小分化。

为了揭示体能够感的激素脉冲滤出短脉冲的持续时间，研究人员利用单细胞活体成像跟踪过了几天，成千上万的个体细胞PPARγ蛋白水平而成为脂肪细胞前体。PPARγ是一种蛋白质，与脂肪细胞的成熟：当PPARγ的水平增加在脂肪前体细胞一定的阈值水平，前体细胞会转化为脂肪细胞。导致这个实验，Bahrami Nejad曾利用CRISPR基因编辑技术将荧光探针对PPARγ蛋白前体脂肪细胞产生的两年。通过测量荧光的，她和赵是能够量化的PPARγ在细胞水平，使他们看个体细胞的前体细胞转化成脂肪细胞第一次发生的事情。

依靠两种反馈
研究者的实验和计算机模拟表明，系统必须依靠两种正反馈-快速和缓慢使前体细胞对糖皮质激素的正常上升和下降，以及短时间的脉冲，但对长脉冲。他们的工作曾发现一个叫CEBPα提供快速的正反馈意味着PPARγ激活CEBPα蛋白，从而激活PPARγ，循环播放三小时以上。进一步的研究发现一种叫做FABP4作为一个关键的慢的正反馈调节PPARγ蛋白。在这个反馈环，这需要34个小时，PPARγ激活FABP4，从而激活PPARγ。这使PPARγ继续响应长脉冲建立起来，尽管有降低趋势。

最后一步，他们探讨了昼夜的代码在活体动物的作品。在小鼠21天的研究中，研究人员发现，失去正常的昼夜节律对糖皮质激素导致动物脂肪量增加一倍。进行这个实验，博士后学者和研究的共同作者Stefan Tholen，博士，和德文hunerdosse，博士，通过植入小鼠颗粒含有糖皮质激素糖皮质激素水平升高。他们比较了这些小鼠的体重对小鼠的体重与缺乏激素颗粒植入组。虽然所有的老鼠吃同样的量，只有那些体重注入糖皮质激素。脂肪量的倍增是由于新的脂肪细胞的产生和存在的脂肪细胞的生长。

他们还发现，脂肪率没有增加他们只要增加糖皮质激素，通过注射，只有在正常的生理高峰期-即使他们四十倍峰值增加糖皮质激素水平。

研究人类对控制体重的影响，特鲁埃尔说。“是的，你的压力的时间做的事。由于前体细胞转化成脂肪细胞是通过一个双稳态开关，这意味着你可以用脉冲控制的过程。我们的研究结果表明，即使你得到明显的强调或糖皮质激素治疗风湿性关节炎，你不会增加体重，只要应力或糖皮质激素治疗只发生在白天。但是如果你有慢性、持续压力或晚上服用糖皮质激素，导致失去正常的昼夜节律振荡会导致糖皮质激素有明显的体重增加，”她说。

食品和糖皮质激素之间的联系还不清楚，特鲁埃尔说。她的一些新的实验，旨在了解食品、胰岛素和糖皮质激素相关。

这项研究的其他作者是斯坦福合作前博士后学者Karen Tkach博士前访问学者Sabine van Schie博士和研究生Mingyu Chung。

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