在基因编辑技术的新应用，研究人员在斯坦福大学医学院已收集到的见解的肌萎缩侧索硬化症的遗传基础，神经退行性疾病，是众所周知的棘手的解析。

这个团队的研究结果对阐明疾病如何进展一步，甚至可以为新的治疗靶点奠定基础。

ALS，也称为Lou Gehrig病，导致肌肉功能和损害大脑与身体沟通的能力，使简单的肌肉的运动如刷牙、说话甚至呼吸极其困难，最终，不可能的。ALS属于一类神经退行性疾病，都有一个共同的“签名”异常蛋白质团，建立在大脑。

在ALS，这些蛋白团块，或聚集，被认为是神经元的致命毒性，最终导致毁灭性的疾病的症状。但是细胞灭亡的过程在很大程度上仍然是一个黑盒子。

“这些有毒的蛋白质聚集体是什么在疾病可能是驱动的病理，但没有人真的知道如何导致神经细胞死亡。这真的是我们想要在这项研究中的探针，说：”亚伦吉特勒教授，博士，遗传学。他和资深作者米迦勒bassik，博士，遗传学助理教授。

吉特勒和Bassik的实验室用CRISPR-Cas9基因编辑技术来对整个人类基因组和选择基因，帮助神经元支撑对毒蛋白的防御。不仅是一些基因给研究人员深入机理的认识疾病本身少数似乎拥有潜在的药物靶点，太。

一纸描述的研究发表在3月5在线自然遗传学。研究生Nicholas Kramer和Michael Haney分享第一作者。

一个简单但致命的蛋白质
发现在C9orf72突变 基因是一种比较常见的原因有助于ALS点燃努力了解ALS的作品在分子水平。在ALS，蕴含着巨大的C9orf72突变基因的DNA片段，重演，当基因的那部分是错误地变成各种流氓的蛋白质，他们破坏神经元功能和导致细胞死亡。

Michael Bassik
米迦勒bassik

“在一个健康的人，你可能会看到10到20的DNA重复序列，”黑尼说。但在ALS，他们扩展到数百甚至数千的重复片段，这是这些有毒蛋白生产的模板。”

吉特勒和Bassik着手回答两个基本问题：如何有毒蛋白扼杀原本健康的神经元？是否有其他基因本身防止或相反，加剧了大脑中的毒蛋白的影响？

而不是分别检测每一个基因在人类知识库，研究人员利用一种策略称为全基因组筛选，利用CRISPR-Cas9改变功能的每一个人类基因的同时。在这种情况下，他们使用的技术生产的“基因敲除”一类的分子剪刀，使精确的削减目标基因，使他们无法进行正常的功能。

基因敲除，克莱默解释，帮助研究人员发现基因或增强毒性或防止它：如果你确定一个基因的敲出来，和ALS蛋白重复不再是有毒的，你知道，基因缺失确实防止变性的神经元。也许更重要的是，它可能是一个潜在的药物靶标。

tmx2前哨细胞死亡：of
在系统地把人类基因组中每个基因和细胞毒性测定ALS的蛋白质，研究人员发现大约200个基因，当击倒，要么帮助保护细胞免受有毒蛋白或使它更容易受到他们。以 零在较小的一组基因，黑尼和克莱默接着在小鼠原代神经元随后两基因敲除的屏幕。

他们发现一些对手，是特别有效的保护。一，例如，帮助阻止临界入口的有毒蛋白质渗入细胞和ALS的腐败。但是有一个敲除特别的钓组的注意力，它神秘的能力抵御神经死亡。该基因编码一种蛋白质称为TMX2正常， 这是在小区的一个部分，称为内质网。但当耗尽的小鼠神经元细胞存活的一道菜，近100%的时间，吓一跳，考虑到正常的神经元的存活率为10%。

“我们可以想象TMX2可以很好的候选药物靶标，”黑尼说。“如果你有一个小分子，可以在某种程度上阻碍TMX2的功能，那里可能是一个治疗窗。”

现在，TMX2的内质网中并不是完全清楚的角色。但它被认为参与各种环境压力的反应，特别是那些触发细胞死亡。根据研究的结果，它可能是一个调节其他基因引发的细胞死亡过程。

“我们仍处于早期阶段，但我想搞清楚TMX2凡是不会在一个细胞是一个开始的好地方，也暗示了哪些功能的干扰时，这些有毒的物种杀死细胞，它可以指出我们应该考虑什么样的途径，”克莱默说。

更广泛地说，CRISPR屏幕一样在这项研究中的一个已被用来研究一系列的疾病的途径。但团队表示，这是第一次，他们的知识，那全人类CRISPR基因敲除的屏幕被用来发现一种神经退行性疾病的线索。吉特勒和Bassik正在联手使用同样的方法了解ALS的其他原因和其他神经系统疾病-亨廷顿，帕金森氏症和老年痴呆症，包括毒蛋白。“我认为这是一个真正令人兴奋的应用CRISPR的屏幕，而这仅仅是个开始，”Bassik说。

斯坦福其他作者的研究生David Morgens、Gregor Bieri和Kimberly Tsui；前博士后学者Ana Jovicic，博士；副研究员Julien Couthouis博士；研究人员Amy Li和James Ousey；研究助理Rosanna Ma；博士后学者尼古拉斯赫兹，博士；和，马克Tessier -艾薇儿，博士，生物和斯坦福大学校长教授。

吉特勒和Bassik都是会员斯坦福大学Bio-X和斯坦福大学神经科学研究所。Bassik也是一员斯坦福大学癌症研究所和斯坦福大学的化学-的H。

南加州大学的研究者们也推动了这项工作。

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