结构生物学家在圣裘德儿童研究医院已经发现, 一个关键的蛋白质是如何触发细胞的自杀机制, 称为凋亡。科学家们发现, 这种被称为 "博克" 的蛋白质与细胞凋亡过程的其余部分是分开控制的, 这提供了新药物有选择性地杀死癌细胞的潜力。

由都铎 Moldoveanu领导, 博士, 助理成员的圣裘德 结构生物学系, 这项研究发表在5月15日的《科学杂志》细胞报告中。.

细胞凋亡是一种机制, 它使身体摆脱不再需要或失灵的细胞, 如癌细胞。然而, 癌症通过改变细胞凋亡来生存, 因此许多癌症药物治疗的中心目标是在癌细胞中切换细胞凋亡。

研究人员已经知道, 在细胞的能量植物 (称为线粒体) 的细胞膜上, 博克是诱导细胞凋亡的核心。这个过程释放出细胞杀死的蛋白质, 像分子剪刀一样, 把细胞的机械剪断, 杀死它。

研究人员还知道, 博克是一种 "孤狼" 蛋白, 不受其他分子开关的控制。相反, 博克在细胞中不断产生, 但也不断被被称为蛋白酶体的蛋白质粉碎机器破坏。只有当蛋白酶体被抑制时, 博克水平才会上升。

在这项新的研究中, Moldoveanu 和他的同事透露了博克的功能的关键细节。

Moldoveanu 说: "以前, 我们发现, 博克不需要帮助来执行它的角色。"但是, 我们没有详细的结构信息, 使我们能够理解博克的行动机制。

研究人员使用一种称为核磁共振波谱的结构分析技术来探测博克的结构。他们在错综复杂的折叠蛋白质中确定了一个特殊的凹槽, 它自己可以改变它的形状, 并附着到线粒体膜上。这个附件触发了博克的膜破坏行动。

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"通透的内在不稳定性使细胞膜细胞凋亡。 
细胞报告.在线发布: 2018年5月15日

 
科学家们随后缩小了博克将形状转变为一个螺旋形的蛋白质部分的能力。研究人员发现, 它们可以通过改变螺旋中的一个氨基酸成分来冻结博克的形状。

Moldoveanu 说, 这一发现为抗癌药物的新方法铺平了道路。

他说: "我们已经详细说明了在凋亡通路中, 博克是如何进化的, 不需要任何活化剂的帮助。"这是令人兴奋的, 因为它开辟了发展新的药物, 将稳定博克, 使其有效地触发癌细胞凋亡的方法。

相反, 他说, 许多癌症药物治疗的目的是抑制 prosurvival, 或抗凋亡的蛋白质, 如臭名昭著的蛋白质 BCL-2, MCL-1, 并阻止典型细胞凋亡的癌细胞。为了保护自己免遭破坏, 癌症通常会变异为过度激活这些阻断的 prosurvival 蛋白。值得注意的是, prosurvival 的蛋白质并没有触及到它, 揭示了一个令人兴奋的机会去绕过癌症的特征之一--抵抗细胞凋亡。

Moldoveanu 和同事计划探索如何改变它的形状附着在线粒体膜上, 这可以指导药物的发展, 以提高博克的发射细胞凋亡的能力。

他说: "当它附着在膜上时, 我们不太了解它的构象, 这是凋亡研究的神圣的 grails 之一。"这种构象将给我们提供宝贵的知识, 关于如何 permeabilizes 膜。

研究人员还计划追踪在细胞中合成博克的生物通路。这可能导致药物的发展, 以提高博克的稳定性及其在细胞凋亡中的作用。

共同第一作者是珍妮特郑和克里斯蒂。其他作者是克里斯蒂娜硅宝, 丹麦克纳马拉, 悦明王和 Taosheng 陈, 所有圣裘德;和法比安 Llambi 的蓝图药物。

这项研究得到了国家卫生研究院 (P30CA021765-36) 和 ALSAC 的支持, 筹款和提高认识组织圣裘德.

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