在治疗前和术后给出的一对靶向治疗黑色素瘤产生至少六倍的进展时间比护理标准手术患者的3级疾病, 研究员在德克萨斯大学 MD 安德森肿瘤中心报告在柳叶刀肿瘤学。在联合治疗后没有疾病迹象的患者没有进展到转移。

早期的研究结果比较手术前和术后治疗与 BRAF 抑制剂 dabrafenib 和酮酮抑制剂 trametinib 是如此惊人的积极, MD 安德森的数据安全监测委员会下令随机, 前瞻性第二阶段试验停止, 并改为单臂使用的组合。

"这些结果对手术后切除3期黑色素瘤的患者是令人鼓舞的, 他面临着高复发率和转移性疾病的进展," Rodabe Amaria 博士,治疗黑色素瘤医学助理教授说。肿瘤学。"我们的概念证明研究强烈支持进一步评估新辅助 (术前) 治疗这一高危人群, 其五年生存率低于50%。

目标组合是美国食品和药物管理局批准的4期转移性黑色素瘤, 其特点是 BRAFV600 突变。Amaria, 资深作者珍妮弗 Wargo, 医学博士,外科肿瘤学和基因组医学副教授, 和同事推测, 该组合可以帮助患者的3期 BRAF 突变症。

通过登月计划启动试验

在 2014年10月, 调查人员发起的临床试验是通过黑色素瘤月亮 Shot™, 共同领导的 Wargo 和部分 MD 安德森的月亮拍摄 Program™ , 以加速改善癌症治疗和预防。这是第一次前瞻性, 随机新辅助临床试验3期黑色素瘤。

这项试验的目的是将84名患者随机分为前手术或八周的靶向组合, 然后再进行手术和44周的联合治疗。21例患者治疗后进行了临时数据分析。

平均随访时间为18.6 月:

所有七治疗标准的护理手术都有他们的疾病进展, 中间时间的进展在2.9 月。
14随机到新辅助组合, 四进展, 以中间时间到进展19.7 月。
在术前治疗后, 七例患者获得了病理完全反应, 没有人经历过远距离疾病复发。
两臂中均未达到整体存活率。
大多数黑色素瘤是在早期检测和成功治疗的手术, 但约15% 的病人进展到3阶段, 当疾病蔓延到淋巴结。

病理完全反应的重要性

Amaria 说, 达到病态的完全反应 (pCR)--在手术病理中没有发现活癌的证据--似乎是治疗成功的有力指标。新辅助组十二名患者进行手术, 七例达到 pCR。只有一个复发, 与原肿瘤在同一地区的小肿瘤。三例患者的部分病理反应复发, 所有发展的脑转移, 一个共同的风险 BRAF 阳性的疾病。

Wargo 说: "随着我们积累更多的数据, 我们可以进一步探讨病理完全反应的重要性。"如果我们能证明病理完全反应对取得上级的结果是重要的, 那么下一步就是问 ' 你能做什么来获得 pCR？

在试验中抽取的活检和血样使小组能够开始处理这些问题。

未达到 pCR 的患者在联合治疗开始之前, 有高浓度的磷酸化 ERK 的肿瘤, 一种生长促进蛋白。
研究表明, 尽管这些药物没有明确免疫疗法, 但 BRAF 抑制剂成功治疗的免疫应答的证据。研究小组发现 CD8-positive t 细胞在 pcr 患者中的穿透, 但没有达到 pcr 的患者的肿瘤 t 细胞衰竭的证据。两个检查点蛋白, 抑制免疫反应, TIM3 和 LAG3, 发现了丰富的 T 细胞在这些病人。
整个 exome 测序显示, 在反应者和非应答者之间基线的突变载荷或拷贝数改变没有显著差异。然而, 那些没有达到 pCR 的人往往有已知的遗传畸变, 导致抵抗的组合。
这些差异为更大的、额外的研究提供了途径, 并指向可能的组合治疗方法。由于原试验已停止, 有11名病人报名参加新辅助研究。

毒性从组合主要是1级和2个副作用预期与 dabrafenib 和 trametinib, 最常见的发冷, 头痛和发烧。有八年级3项活动, 没有4级活动, 没有与治疗有关的死亡。两名患者在手术臂和一个在新辅助手臂死于疾病进展。

那些在护理标准手术臂提供了各种佐剂 (术后) 治疗, 包括干扰素α, 检查点封锁药物 ipilimumab, biochemotherapy 或观察。Amaria 说, 在试验期间, 现有的辅助疗法具有极低的应答率和苛刻的副作用。只有一个病人选择了手术后的治疗方法。

靶向结合和免疫检查点阻断药物已显示有望作为辅助疗法在最近的临床试验。

安德森研究人员开发了一个国际新辅助黑色素瘤联盟, 以开发更大的临床试验, 以进一步探索这种方法。

诺华制药提供药物和资助的临床方面的研究, 但没有发挥作用, 研究设计, 执行, 数据收集, 分析或解释。肿瘤和血样的相关研究由德州癌症预防与研究所、MD 安德森的黑素瘤月亮丸和 dr. 阿德尔森医学研究基金会资助。

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