一个强大的抵抗突变, 似乎出现在黑色素瘤后, 病人接受了靶向治疗组合, 而不是潜伏在肿瘤一直以来, 准备挫败治疗之前, 它开始,德克萨斯大学 MD 研究员安德森癌症中心在线报道癌症发现.

研究人员分析了在治疗前后进行的一系列活检, 以找出先前存在的突变, 然后开发出一种潜在的方法来瞄准它的麻烦能力。

该小组由劳伦斯？邝其志率领,翻译分子病理学助理教授博士, 着手寻找抗性机制, 产生于联合酮和 CDK4 抑制剂治疗黑色素瘤, 有突变的NRAS 基因。

这种突变, 对一种叫做 PIK3CA 的基因, 最初是在治疗后出现的一种后天的抗性变异。通过对前处理活检的重新分析, 广和同事能够确定它是罕见的, 但从一开始就存在, 隐藏在肿瘤的一侧。

PIK3CA 变种开始罕见, 迅速扩展

"我们的研究是第一个测量多个区域的前治疗肿瘤活检在高分辨率, 然后跟踪抗性突变经过多年的治疗, 通过六活检," 邝其志说。"我们可以说, 这种突变开始罕见, 然后迅速扩大, 因为 MEK/CDK4 抑制剂杀死了大量的不耐药细胞。

这一发现有助于证实, 这种预先存在的突变可能潜伏在病人的肿瘤中, 比以前所欣赏的要少10倍, 而且仍然会引起快速的耐药性, 这就增加了其他患者更罕见的突变的可能性,低于目前技术的检测率。

"现在, 当我们检测到治疗后的抗性突变时, 我们常常不知道它是不是从任何地方出来的新的突变, 还是预先存在, 但未被发现的原始肿瘤," 邝其志说。

了解这一差异可以指导治疗, 使其更有效, 更早, 光注意到, 发现罕见的突变, 地理上孤立的肿瘤将需要改进我们的方法来分析活检。

NRAS 突变发生在 15-20% 的黑色素瘤, MEK/CDK4 组合通常是有效的最初对这些肿瘤, 但阻力出现。

最初的反应, 然后迅速进展

一名59岁的妇女与 III. 期恶性黑色素瘤被发现在她的肿瘤 NRAS 突变。她参加了一项临床试验, 结合甲酮和 CDK4 抑制剂。在肿瘤负担减少39% 的最初部分反应后, 对治疗的抗药性迅速产生, 疾病进展和蔓延。

治疗后的抗肿瘤全 exome 测序显示, PIK3CA 的突变, 促进肿瘤生长。由于该突变仅在治疗开始16天后才被检测到, 邝其志和同事们决定重新检查前处理活检, 这只取样了肿瘤的一个区域, 没有发现 PI3KCA 突变。

该研究小组在赖斯大学生物工程学助理教授博士 PIK3CA, 通过一项放大方法检查活检样本的七个区域, 发现了三个地区的突变。先前存在的突变是罕见的和地理上分散在肿瘤, 使其难以检测的单一区域抽样。

他们的发现表明, 多区域抽样将暴露前已存在的耐药性细胞, 这一方法将不会是成本效益目前, 邝其志说, 但可能会变得更实用的技术发展。

PIK3CA 突变也可以通过隔离血液中游离的无细胞 DNA 来检测, 从而使其成为正在发育中的液体活检的潜在靶向。

S6 提供了一个共同的目标

简单地将 PIK3CA 抑制剂添加到 MEK/CDK4 组合中可能会太毒, 因此研究小组分析了300种蛋白质, 以找到可能存在于三个途径中的目标。

他们发现一种叫做 S6 的蛋白质是所有三种癌症促进途径相遇的唯一地方。用 S6 抑制剂治疗小鼠, 将其重新敏化为 MEK/CDK4 组合治疗, 恢复药物对 PIK3CA 突变性黑色素瘤的收缩能力。

邝其志说, S6 抑制剂的优化人类版本尚未开发, 但他们的发现指出了一个可能的目标, 人类药物开发。

"肿瘤耐药性的主要问题之一是, 它是从预先存在的或完全新的突变中产生的, 加布里埃尔说, 博士, 是翻译分子病理学的博士后和该研究的第一作者。"我们的研究有助于定义一些需要回答这个棘手问题的参数和工具."

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