在德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现和杀死许多类型的受感染或异常细胞的免疫细胞也可以被设计为在他们身上寻找具有特定靶点的细胞来治疗癌症。白血病杂志报道.

该小组的临床前研究表明, 从捐赠脐带中提取的天然杀伤细胞可以被修改, 以寻求和破坏某些类型的白血病和淋巴瘤。基因工程还增强了它们的持久性, 并嵌入了一种自杀基因, 如果它们引起严重的炎症反应, 就可以关闭被修改的细胞。

6月, 在 MD 安德森为复发或耐药性慢性淋巴细胞白血病 (慢血症) 患者开设了一期人体第一/第二阶段的临床试验。淋巴细胞白血病 (全部), 或非霍奇金淋巴瘤。都是 B 细胞的癌症, 另一个涉及免疫应答的白细胞。

"自然杀伤细胞是免疫系统中最有效的杀手, 但是它们是短命的, 癌症可以逃避病人自身的 NK 细胞的进步," Rezvani 博士,干细胞移植和细胞治疗教授.

"我们的脐带血 NK 细胞, 基因上配备了一个受体, 将其聚焦于 B 细胞恶性肿瘤, 并与 interleukin-15, 以帮助他们坚持更长的时间-潜在的几个月, 而不是三周-旨在解决这些挑战,"Rezvani 说。

登月计划基金项目

临床试验由 MD 安德森的登月计划(™) 资助, 旨在更迅速地发展基于科学发现的救生进步。

嵌合体抗原受体 (汽车), 所谓的, 因为它添加到细胞, 目标 CD19, 表面蛋白发现在 B 细胞。

在淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的细胞系和小鼠模型中, CD19-targeted nk 细胞杀死癌细胞并延长动物的生存率, 而仅仅给 nk 细胞。IL-15 对 CD19 受体的增加对 NK 细胞抵抗肿瘤细胞的持久性和增强活性至关重要。

NK 细胞是一种不同种类的杀手从他们更著名的免疫系统表兄弟, T 细胞。两者都是白细胞, 但 T 细胞是高度专门的猎人, 寻找入侵者或异常细胞, 具有特定的抗原靶, 杀死他们, 然后永远记住抗原目标。

自然杀手有一系列的抑制和激活受体, 共同工作, 使他们能够检测到更广泛的感染, 压力或异常细胞。

"通过加入 CD19 车, 我们也把它们变成制导导弹," 干细胞移植和细胞治疗学教授伊丽莎白. Shpall 说。

利用病毒载体, 研究人员传感器从脐带血中取出的 CD19 车、IL-15 基因和诱导 caspase-9-based 自杀基因的 NK 细胞。

细胞系检测发现, 工程化 nk 细胞比未修饰的 nk 细胞更有效地杀死淋巴瘤和淋巴细胞, 表明工程细胞的杀伤与非特异性杀伤细胞细胞毒性无关。

另一项实验显示, 工程化的脐带血 nk 细胞比从慢血症患者那里得到的 nk 细胞更有效地杀死了细胞, 突出了从健康的脐带血液中移植汽车工程的 nk 细胞的必要性, 而不是使用病人的自己的细胞。

自杀基因对抗细胞因子释放综合征

小鼠模型淋巴瘤实验采用单次输注的低剂量 NK 细胞, 导致生存延长。在一个更高的, 双剂量, CD19/IL-15 NK 细胞治疗的小鼠死于淋巴瘤, 半数存活100天以上。所有与其他类型的 NK 细胞治疗的小鼠死于41天。

用高剂量的工程化 NK 细胞治疗的小鼠死于细胞因子释放综合征, 这是一种严重的炎症反应, 也发生在人们的车 T 细胞治疗。

为了抵消这种毒性, 研究人员结合了一种自杀基因 (iC9), 它可以通过小分子 dimerizer 的治疗来激活杀伤 NK 细胞。这种组合工作, 以迅速减少工程的 NK 细胞在鼠标模型。

随后进行了安全实验, 为临床试验作准备。Rezvani, 临床试验的主要研究员说, 该议定书呼吁警惕细胞因子释放综合征的迹象, 治疗与类固醇和 tocilizumab 的低等级 CRS 与 AP1903 增加激活自杀基因3或4级 crs。

从货架上可用的 NK 汽车

对 CD19 的嵌合体抗原受体修饰 T 细胞在临床试验中表现出疗效。在这些疗法中, 病人自己的 T 细胞被修改, 扩展, 并给病人, 一个过程, 需要几个星期。寻找一个配对的 t 细胞捐献者将是一个挑战, 但将是必要的, 因为无与伦比的 t 细胞可能攻击受体的正常组织-移植与宿主疾病。

Rezvani 和 Shpall 在各种临床试验中给患者脐带血衍生 NK 细胞, 发现它们不会引起移植物与宿主病的发生, 因此不必配对。NK 细胞可以是现成的产品, 预先准备与必要的受体, 并及时给病人。

Rezvani 指出: "汽车 NK 细胞的可伸缩性在某种程度上是因为汽车 T 细胞不是。

T 细胞的力量是记忆细胞的发展, 它持续不断地攻击具有返回的特异抗原的细胞。nk 细胞似乎没有记忆功能, 但 Rezvani 说, 长期存活的老鼠的经验, 现在已经超过一岁, 提高了可能性, 长期 NK 细胞攻击将足够。

Shpall、Rezvani 和同事们正在开发脐血 NK 汽车, 用于其他各种血液癌和实体肿瘤的靶点。

安德森和研究人员拥有与工程化的 NK 细胞相关的知识产权, 根据该机构的利益冲突规则管理。

Shpall 成立并指导 MD 安德森的脐带血库, 最初建立为需要他们的患者提供脐血干细胞, 但不能得到精确的捐献者匹配。在七家休斯顿医院和另外两家来自加利福尼亚和密歇根州的母亲捐赠的时候, 该银行现在已经储存了2.6万根绳子。安德森研究人员率先从脐带中提取和扩张 NK 细胞。

Shpall 也是月亮射击收养细胞治疗平台™的共同领导, 同时与 Cassian, 医学博士, 黑色素瘤医学肿瘤学教授, 开发细胞癌的免疫疗法。

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