WO研究团队汇聚的饲料难治性转移性前列腺肿瘤的表观遗传开关。该研究强调探索基因调控和大规模的癌症基因组结构变化的值。

超过三个季度的转移性前列腺癌，抗激素阻断疗法可能港两基因治疗耐药因子称为雄激素受体（AR）的几个副本和一个从未见过的基因开关，或增强，促进基因的表达。重复，以及表观遗传迹象表明增强子活跃，出现在肿瘤靶向药物治疗AR。

在癌细胞中，这些遗传和表观遗传变化与大规模变化在肿瘤基因组结构独特的，普遍的模式，这表明在分子保障击穿通常保持一个细胞的基因组稳定一致。

这些研究结果发表在并发论文inCellby两个独立的研究小组，每个小组由麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家领导。

这两项研究揭示难治性转移性前列腺癌发现重要的分子特征，但不是早期肿瘤。这些研究还突出了这些肿瘤的发展，以抵御治疗，并指出可能的临床机会的方式。

晚期或转移性前列腺癌是第六大在美国癌症死亡原因，每年声称的约30000个美国人的生命，根据美国国家癌症研究所的统计数据。大约3百万男性前列腺癌患者生活在美国。

该AR蛋白是响应两种激素，睾酮和双氢引发生长晚期前列腺肿瘤的受体。研究人员研究了AR，其编码基因（称为应收账），其信号通路超过20年。大部分的注意力至今一直专注于治疗，要么其功能直接干扰或降低血液中的AR-激活激素水平的发展，被称为雄激素剥夺治疗（ADT）。

这两个新的研究强调有必要探讨应收账，如增强的调节子（非编码DNA作为基因表达的蛋白质，帮助锚段）和其他非编码基因或表观遗传要素。他们还认为在研究基因组结构大规模的变化有可能影响应收账活性，以及这些变化可能涉及疾病状态。

“我们已经在癌症研究方面变得非常的基因中心，” 广大会员和达纳法伯癌症遗传学家说马修·弗里德曼，谁是资深作者其中的一个细胞论文“。我们倾向于关注这样的问题， “拷贝数增加和删除目标基因是什么？” 我相信当我们开始理解的非编码基因的更好，我们将看到越来越多的非编码驱动癌症的例子“。

“癌症基因组学的第一个时代主要集中在局限性前列腺癌，并对编码的局部疾病的遗传改变，” 说SRINIVAS维斯瓦纳坦，在广泛的研究所研究员癌症ProgramDana法伯，在前列腺肿瘤，共同第一作者与研究人员加文·哈和达纳法伯和广大宽阔的奥斯陆大学 - 安德烈亚斯霍夫其他的细胞论文“但我们现在看到的是，可以有极显着的遗传差异疾病，前列腺癌，和独特的遗传变化在编码和非编码区域的基因组可以产生与先进的疾病和对治疗的反应“。

在弗雷德曼的研究团队，由共同第一作者，博士后研究人员大卫武田和达纳法伯和桑德尔SPI广阔AK达纳法伯，ADT耐药的转移性前列腺肿瘤的一段非编码DNA超过50万碱基对的距离确定应收账基因承载的表观遗传标记（化学标记，标记的DNA作为积极或消极的）这是一个积极的增强。这增强的签名是治疗耐药的转移性患者来源的肿瘤细胞只存在，但不是局部的，病。

利用染色体构象分析（措施部分基因组的物理作用），弗雷德曼，武田，和spiáK的团队发现，这种非编码区接合应收账基因的启动子，进一步表明了它作为一个增强子此外。 ，他们指出，他们可以抑制AR蛋白的生产和转移性前列腺癌细胞株细胞生长抑制的增强与CRISPR的基因组和表观基因组编辑试剂。他们还发现，通过增加一个额外的副本的增强子的细胞，他们可以赋予阻力增加对enzalutamide抗AR的药物目前用于治疗前列腺癌的治疗耐药。

“这是一个很强的增强，和行为像一个远程控制应收账，”弗里德曼说，“在将来，有可能设计出破坏结合于此增强的蛋白质，这可能会抑制AR蛋白的小分子在治疗抗性转移性癌症信令“。

对于其他的细胞研究中，以维斯瓦纳坦为首，哈，霍夫的团队，和广大协会会员，达纳法伯癌症基因组学主任和研究的资深作者马修·梅尔森搜索23活检标本治疗耐药的转移性前列腺癌患者的基因组结构变化与先进的疾病。这种所谓的结构的变化涉及长的DNA片段（超过50-100个碱基对），可以表现为重复，缺失，倒位，和更复杂的变化。

该技术团队的数据，使用远程连接读取测序技术的10倍基因组学的产生，显示出结构的变化，许多导致失活的基因能够抑制肿瘤的生长（如，PTEN）。他们还发现了一个新的数据结构的变化称为串联重复的模式，随着这样的重复分散在局部和转移性肿瘤样本的基因组上。这些重复的基因功能的丧失有关CDK12，这有助于维持基因组的稳定性。

“这个串联复制模式的肿瘤细胞可以协调激活多种致癌途径的一次，” 维斯瓦纳坦解释道。“这也可能造成的基因组不稳定性，可以使这些细胞对某些化疗药物敏感，如铂类药物，以及有针对性的治疗，如PARP抑制剂“。

引人注目的是，该应收账基因和应收账增强弗雷德曼的组确定了由技术组研究频繁结构改变焦点。本研究包含两迈耶尔松组份样品百分之七十应收账和增强子;额外的17％（共87％）有额外的副本只是增强在他们的研究中没有发现的实例应收账已经单独复制基因不加增强剂以及..

“有我们的非编码DNA极其复杂的调控网络，其中大部分是在癌症中发生改变的方式我们才刚刚开始了解，” 迈耶尔松说，谁也是在广泛的癌症基因组学主任癌症项目。“增强的复制或调制发生与多个癌基因，在这里，我们找到另一个例子，一个基因是通过这一机制激活“。

迈耶尔松博士和他的同事使用验证了他们的发现血液活检（一种采样和分离肿瘤细胞，在血液中循环的DNA）。通过HA和开发出一种创新的方法血活检团队在广阔的，研究小组发现在全基因组数据的变化从232游离肿瘤DNA的转移性疾病的患者的血液样本。作为球队的固体肿瘤活检，血液活检70％包含额外的副本应收账，的应收账剂，或两者。

“事实上，在外科肿瘤活检发现相同的基因组的重排也出现在血液活检显示无创血液测试可能有肿瘤病人的常规分析的价值，并为探索更好，更精确的方法来对待他们，说： “adalsteinsson维克多，在团队学习的广阔梅尔森作者及广大血液活检组组长。

如果他们有前，后的样品可用，迈耶尔松集团也看到增加的数量基因增强子份AR阻断药物治疗后，突出如何转移细胞可能在响应处理的演变。

两队的发现加强观察，治疗耐药的转移性前列腺癌继续依靠AR为他们的生存和发展，并通过多种机制来增加其生产活动他们还：

建议的应收账增强剂作为抗AR阻断药物治疗的生物标志物的扩增;
认为对全基因组测序的方法对前列腺癌患者的护理的使用增加及
添加到越来越多的证据表明，转移性前列腺癌的治疗，有些人可能在肿瘤细胞基因组不稳定性的效益目标。
“晚期前列腺癌多数仍沉迷于雄激素受体信号通路是他们转变成为难治性，说：” 玛丽•埃伦塔普林，前列腺肿瘤的临床研究主任达纳法伯平直的泌尿生殖系统肿瘤中心，并在技术团队的论文的合着者。 “这些优雅的研究表明，改变以前无法想象的复杂性在雄激素受体治疗提供了发展的新的目标。”

弗里德曼研究得到美国国家癌症研究所赞助，国立普通医学科学研究所，国家人类基因组研究所，前列腺癌基金会，斯奈德基金会的关系，和其他来源.Meyerson的研究收到国防部的支持，美国国家癌症研究所，前列腺癌基金会，加拿大健康研究院，和其他来源。

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