在一个由6部分组成的系列文章中，我们将探讨阻碍脑肿瘤研究领域进展的主要挑战。第四篇文章探讨了科学家如何在实验室中研究这些复杂疾病以及他们面临的困难。

当科学家们在实验室对癌症进行模拟时，他们并没有将细胞送到培养皿走道或用粘土制作迷你肿瘤。相反，他们正在创建一种他们可以探索和学习的疾病的简化版本。

这些模型可以采取多种形式，从细胞球到转基因果蝇和患有癌症的小鼠。随着技术的进步，一些癌症模型甚至根本不涉及活细胞 - 科学家现在可以在计算机上制造虚拟肿瘤并进行大量模拟，只需花费一小部分时间对真实组织进行类似研究。

“有趣的是不同的科学家对模型的意思和期望，” 英国癌症研究所资助的爱丁堡大学脑肿瘤专家Steve Pollard教授说。

“在我的发育生物学领域，模型系统的复杂性降低到可以快速有效地用于研究感兴趣的东西的水平。”

模拟脑肿瘤的主要问题是这些疾病 - 就像器官本身 - 非常复杂。这使得将模型中的发现转化为令人难以置信的难度。因此，专家们将模型 - 至少部分 - 归咎于临床试验中实验性脑肿瘤治疗的高失败率。

这就是为什么，作为我们首届脑肿瘤奖的一部分，我们呼吁科学家们开发出更好的脑肿瘤模型。迫切需要他们使新药更快更可靠地流入人们的过程。最终，这可能意味着患者不再享有与几十年前相同的治疗选择。

从简单开始
科学家研究脑肿瘤 - 主要是任何癌症 - 的主要方法之一是通过在塑料盘中培养细胞。细胞可能来自手术期间采集的组织，如果无法进行手术则可能来自活组织检查样本。它们提供了病人正在进行的细胞快照。这意味着科学家们可以开始解决导致疾病的问题，这可能会突显出基于肿瘤生物学开发更智能，更精确治疗的方法。

但这些模型的一个问题是，科学家们正在研究已经形成的肿瘤，这种疾病错过了疾病的早期阶段。

 我们没有看到肿瘤的产生。如果我们要开发早期检测和治疗这些疾病的方法，那就是我们所需要的。 
- Dan Tennant博士

“我们没有看到肿瘤的产生，” 英国癌症研究所资助的伯明翰大学细胞模型专家Daniel Tennant博士说。

“如果我们要开发早期检测和治疗这些疾病的方法，那就是我们所需要的。”

解决这个问题的方法是通过操纵DNA来复制实验室中的健康脑细胞，复制脑肿瘤中的遗传错误。这可以开始揭示肿瘤首次发展时发生的变化。但这样做会产生一个基因相同的细胞群，远离许多脑肿瘤的现实。例如，胶质母细胞瘤已被证明由遗传上不同的细胞群组成的“拼凑”组成。

“一项重大挑战是开发忠实捕捉癌症遗传多样性的模型，” 美国斯坦福大学神经科学专家Michelle Monje博士说。Monje还指出，对于儿童脑肿瘤，疾病生物学随年龄而变化，增加了创建模型时需要考虑的另一层复杂性。

生活在塑料中，并不是太棒了
细胞模型的另一个普遍问题是实验室与癌症生长的真实复杂环境不同。肿瘤不会在塑料餐具上自然生长为扁平的2D薄片。像Tennant这样的科学家正在开发出更准确地模仿脑肿瘤结构的方法，通过培养称为“神经球”的细胞3D球悬浮在液体中。但他知道这远远不够。

“这仍然会错过大脑环境，血脑屏障以及与免疫细胞的相互作用，”他说，并补充说，一种叫做小胶质细胞的免疫细胞可以构成一些脑肿瘤的重要部分。“我们错过了很多，但不幸的是，我们很可能永远不会完全捕捉细胞模型中脑肿瘤的运作，无论你做多么复杂。”

 复杂性与简单性之间存在平衡......您需要并行处理两者。 
- 史蒂夫波拉德教授

尽管存在这些陷阱，Pollard强调说复杂化并不总是解决方案。

“复杂性与简单性之间存在平衡，”他说。“简单的模型为您提供快速答案，并且它们可靠且稳健。复杂的模型为您提供了更相关的东西，但危险在于变异性非常大，您永远不会做出任何重大发现。

“你需要兼顾两者。”

捕捉复杂性
那么，更复杂的模型是什么样的呢？小鼠通常是首选，因为它们为研究人员提供了在自然环境中研究脑肿瘤的优势。就像细胞模型一样，科学家们可以从脑肿瘤患者身上采集样本并在小鼠体内培 但是为了确保小鼠的免疫系统不会拒绝外来的入侵细胞，动物需要去除它们的免疫细胞。这种必要性消除了脑肿瘤生物学的一个关键要素。

“这些源自患者的模型解决了脑肿瘤中遗传多样性的问题，但它们需要与基因工程小鼠相辅相成，”Monje说。她补充说，基因编辑技术（如CRISPR）的进步使得这些基因工程小鼠的创建变得更快更容易，因此科学家可以模仿驱动这些肿瘤的遗传缺陷并研究其后果。

“这些可能无法捕捉人类肿瘤生物学的所有方面，但它们具有完整的免疫系统，”她说。

使模型有意义
在所有的问题和局限中，波拉德总结了这个错综复杂的领域中出现的一个明确的话题：“没有一个单一的模型可以满足所有问题。”

因此，正如脑肿瘤对于一位科学家来说太大的挑战一样，没有一个模型会给出所有答案。但是通过联合研究人员分享想法和共同努力，癌症研究英国脑肿瘤奖将有助于科学家找到理想的方法组合来开始解决这个问题。

坦纳恩说：“我认为这一切都会融合在一起。” “细胞工作，鼠标模型; 它们都会聚集在一起。“

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