电压传感器有两个不连接的腔（紫色）。与周期性麻痹相关的突变（红色）允许它们连接，形成离子可以通过其泄漏的孔。阻塞毛孔的化合物（蓝色和黄色）可以治疗这种病症。
西雅图华盛顿大学医学院的研究人员发现，一种罕见的遗传性疾病，其中人们被肌肉深层肌肉无力突然克服，这是由于膜蛋白中的一个孔导致钠离子渗透细胞膜。

该病症称为低钾性周期性麻痹。患有这种疾病的人偶尔也会出现低血钾水平，这种状态称为低钾血症。已知该疾病源于改变某些细胞膜蛋白的突变，但突变如何改变蛋白质的功能尚不清楚。

“我们的研究结果揭示了原子水平周期性麻痹的机制，并提出可以预防这种离子泄漏并为这些患者提供缓解的药物设计，”威斯康星大学医学院药理学教授William A. Catterall说。这个调查。

研究人员在杂志上报告了他们的发现  自然。Daohua Jiang和Tamer Gamal El-Din是Catterall实验室的博士后研究人员，是主要作者。宁波是霍华德休斯医学研究所的药理学教授和研究员，他是“周期性麻痹中孔隙电流的结构基础”的共同高级作者。

在它们的静止状态下，肌细胞在其细胞膜上保持电荷差异或电压。该电压由细胞内外的钠离子和钾离子浓度的差异产生。这种差异由离子泵系统维持，离子泵将离子移入和移出细胞。其中，将钠从细胞中移出以换取钾的钠 - 钾泵尤其重要。 

由于该系统，细胞内钾的浓度较高，而细胞外的钠浓度较高。由于钾不断地从细胞中流出，因此细胞内部比外部更带负电荷。该电荷差异在骨骼肌中产生约-90毫伏的电压。

这种称为细胞静息电位的跨膜电压用作驱动嵌入膜中的分子机器的电池。这会产生电信号，从而引发肌肉收缩。

在这个过程中，来自神经的化学信号导致化学敏感的离子通道打开。然后钠离子流入电池并降低附近膜的电压差。反过来，这种电压变化由附近的电压门控钠通道检测。

如果电压变化足够大，则触发钠通道打开。更多的钠流入细胞。这个过程会产生膜电位的变化，从而延缓肌细胞的长度。产生的“动作电位”触发肌肉收缩。

导致低钾性周期性麻痹的突变影响电压门控钠通道的关键功能部分，称为电压传感器。它通过改变其分子形状来检测和响应膜电压的变化。重新配置导致通道打开并允许钠离子进入细胞。

在他们的研究中，研究人员使用一种称为X射线晶体学的技术来确定原子分辨率下电压传感器的正常和突变版本的结构。他们发现导致低钾性周期性麻痹的突变在钠通道蛋白中通过电压传感器的中心产生一个小孔。钠离子可以通过该开口连续泄漏。

“这种泄漏导致持续的膜去极化和动作电位失效，从而使肌肉麻痹，”Catterall说。

研究人员说，在一般情况下，允许钾流出细胞的离子通道和钠 - 钾离子泵能够弥补这种泄漏。但当细胞外钾浓度低于正常值时，这种情况称为低钾血症，细胞再也无法弥补。这解释了为什么患有这种疾病的人在血钾浓度下降时会出现肌肉无力和瘫痪，Catterall说。

研究人员还表明，含有称为胍盐的化学基团的化合物可以阻断突变产生的孔隙并阻止钠泄漏，而不会改变电压传感器的功能。

 “我们的高分辨率结构模型可能为药物提供模板，模仿胍盐的作用，阻断门控孔电流，并可能预防或治疗周期性麻痹，”Catterall说。

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