免疫疗法显示治疗复发性子宫癌的巨大前景，否则难以治疗•Mass一般研究人员评估了六种子宫癌亚型患者，以确定最有可能进行免疫治疗的患者•子宫内膜样子宫癌，即微卫星不稳定和高等级看起来是这种疗法的最佳候选人

在初始治疗后复发的子宫癌对患者和医生构成了重大挑战，因为它对传统上临床使用的许多疗法基本上没有反应。幸运的是，免疫疗法在子宫癌方面显示出巨大的希望，就像在其他类型的癌症中一样。

然而，仍然需要做很多工作来了解哪些子宫癌患者将从免疫疗法中受益以及哪种药物组合可能是最有效的。在马萨诸塞州总医院，这项研究是由阿曼达·拉莫斯，医学博士，在妇科肿瘤研究员带领产科和妇科，惠特菲尔德Growdon，MD，与专家  中心妇科肿瘤在  麻省总医院癌症中心和OB / GYN部门，血液学和肿瘤学研究员Darrel Borger，博士。

检查点抑制剂治疗
为了理解Ramos博士，Growdon博士及其同事所取得的进展，有必要了解免疫检查点抑制剂治疗。

在健康人群中，T细胞上调称为免疫检查点的细胞表面蛋白的表达，这有助于控制免疫反应。当与它们的配体结合时，检查点蛋白质作为免疫系统的生理“制动”。这可以防止不受控制的炎症和自身免疫。

然而，在癌症患者中，制动可以允许通常被T细胞识别的肿瘤细胞逃避免疫系统。检查点抑制剂药物会阻断检查点蛋白质的制动作用，使免疫系统更有可能识别肿瘤细胞并对其进行攻击。这些药物的一个重要例子是pembrolizumab，一种靶向PD-1的单克隆抗体，一种T细胞膜上的检查点蛋白。

“免疫检查点治疗已证实在许多恶性肿瘤中有效，包括肺癌和黑色素瘤，”拉莫斯博士说。“了解妇科癌症的免疫情况对于推进该器官系统的研究非常重要。”

微卫星不稳定性的影响
子宫癌在遗传上是复杂的，因此并非所有子宫癌患者都以同样的方式对pembrolizumab有反应。大约三分之一的这些癌症在DNA修复基因中存在高水平的突变，这种现象被称为“微卫星不稳定性”或“基因组不稳定性”。

这对于检查点抑制剂治疗是有利的，因为微卫星不稳定的肿瘤表达大量异常蛋白质以供免疫系统识别和攻击。例如，先前的临床试验表明，微卫星不稳定的子宫肿瘤患者对pembrolizumab的客观反应率为53％。相反，在缺乏微卫星不稳定性的子宫癌患者中，反应率仅为13％。

许多检查点蛋白质之一
除PD-1外，T细胞和肿瘤细胞表面还存在多种其他检查点蛋白（见图1）。其他实例包括TIM-3，LAG-3和CTLA-4。这些检查点蛋白的个体和同时表达尚未在子宫癌的情况下进行探索。

然而，似乎有可能它们代表了额外的治疗靶点，可以增强微卫星不稳定患者和所有患有子宫癌的患者的抗肿瘤反应。

研究计划
Ramos博士，Growdon博士及其同事正在研究子宫癌细胞和相关免疫细胞的免疫环境，以确定联合免疫疗法的可能靶点。他们专注于PD-1，TIM-3，LAG-3和CTLA-4，因为针对这些蛋白质的检查点抑制剂药物已经可用或正在开发中。

“我们希望通过这项研究，我们可以确定在子宫内膜癌免疫环境中同时上调的免疫检查点，作为联合免疫疗法的潜在目标，”Growdon博士说。

在该项目的第一阶段，研究人员分析了一组患有六种子宫癌亚型肿瘤的患者。他们使用基于分支DNA信号传导技术的生化测定来检测和定量感兴趣的检查点蛋白中的RNA表达。然后用这些蛋白质的抗体染色癌组织，以确认免疫检查点和免疫细胞的存在（参见图2）。

研究结果
这些程序已经产生了一些有趣的发现：

已知患有PD-1的T细胞特异性的RNA表达在患有子宫内膜样癌症的子宫内膜样癌症患者中是最高的，这是最常见的子宫癌（参见图3）。这意味着子宫内膜样癌很容易被免疫系统检测到，并且可能具有多种免疫系统逃避机制。
在子宫内膜样肿瘤的边界周围观察到高水平的T细胞浸润，一些细胞似乎穿透癌症本身。在这种情况下，T细胞通过增加多种抑制性检查点蛋白，特别是PD-1，TIM-3和CTLA-4的表达而变得疲惫。因此，T细胞在对抗癌症方面效果较差。
肿瘤细胞表达可激活T细胞抑制检查点的配体（例如PD-L1）的能力推动了T细胞衰竭。

联合免疫疗法的潜在候选人

一个重要的额外发现是T细胞衰竭特征富含子宫内膜样癌，这是微卫星不稳定和高等级。因此，患有这种类型的子宫癌的患者似乎可能受益于检查点抑制剂治疗的组合。相反，癌肉瘤和子宫浆液性癌显示缺乏微卫星不稳定性和免疫检查点表达，这可能有助于解释其侵略性。

研究人员呼吁对子宫内膜样型子宫癌患者进行联合检查点抑制剂治疗的临床试验，这种患者是微卫星不稳定和高等级的。

拉莫斯博士说：“在全国范围内，有几项试验评估了肿瘤对免疫检查点抑制剂与其他疗法如化疗相结合的反应。” “展望未来，我们的研究小组将研究子宫内膜癌复发和宫颈癌的免疫情况，希望在这些难以治疗的癌症中找到更多的治疗靶点。”

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