分子具有抗耐药的多发性骨髓瘤-达纳法伯癌症研究所

一个分子靶向细胞的机械分解多余的蛋白质能杀死癌细胞耐药的多发性骨髓瘤的一线药物万珂，达纳法伯癌症研究所的研究人员发现。

在杂志在线发表的一项研究中癌细胞研究人员报告说，小分子p5091触发凋亡耐药骨髓瘤细胞在实验室和动物生长的细胞程序性死亡-。抗骨髓瘤作用更为强大的时候，研究人员与其他疗法结合p5091。

“万珂是一种蛋白酶体抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤的第一，“dharminder Chauhan博士说，与泽田，博士论文的第一作者，两达纳法伯。”而万珂在多发性骨髓瘤病人成功，往往失去了它的有效性随着时间的推移，这促使我们去寻求其他的药物靶点。”

蛋白酶体作为细胞的“垃圾处理”，咀嚼和处理不需要的蛋白质。抑制蛋白酶体的原因导致的积累的废蛋白，刺激肿瘤细胞死亡。

蛋白酶体也是被称为泛素-蛋白酶体系统的一个更大的机制的一部分，或。系统功能由两方面的作用：可以将小型的蛋白质被称为泛素蛋白对细胞的蛋白质，从而票务处理由蛋白酶体；或者它可以去除泛素蛋白，从而节省处理。

“UPS功能障碍已与许多人类疾病，包括癌症的发展，是治疗的一个有效的目标，“Chauhan备注。

各种酶有助于贴上或除去蛋白质的泛素化。在目前的研究中，研究人员集中在一个器-“deubiquitylator”之称的USP7。研究表明，酶作用于多种与癌症相关的蛋白质：通过分解，抑制癌细胞生长的蛋白质，它可以使肿瘤有增无减。在他们的骨髓瘤细胞高水平的USP7的患者往往有较差的生存率。

在癌细胞研究中，研究人员测试了是否p5091，小的USP7被progenra，公司合成的分子抑制剂，可引起多发性骨髓瘤细胞有抗药性的Velcade和目前治疗中死亡。

“堵USP7降低促癌蛋白HDM2水平，具有支撑作用p53和P21, ，抑制肿瘤细胞生长的基因，“肖汉状态。”结果是，肿瘤细胞停止生长和开始死亡。“
“在实验室的细胞培养，P5091导致骨髓瘤细胞的死亡，”该研究的资深作者，肯尼思·安德森，医学博士，理柏杰罗姆多发性骨髓瘤中心和该研究所莱博骨髓瘤的治疗在达纳 - 法伯主任。 “在骨髓瘤的动物模型中，这种分子受损肿瘤生长，延长生存，和不伤害正常组织。”当研究人员结合P5091与药物来那度胺，SAHA，或地塞米松，骨髓瘤的杀伤效应甚至更加显着。
尽管P5091本身并没有被配制成药物，研究表明“那你可以针对泛素蛋白酶体系统的分子靶向没有蛋白酶体本身和仍然实现了癌细胞的杀伤作用，无毒性显著，”肖汉的言论。 “我们的结果奠定基础测试USP7抑制剂，单独或与其他药物联合，在多发性骨髓瘤患者”。
根据研究结果，progenra计划帮助酶抑制剂在未来的临床试验中铅的研究。
为研究经费是由美国国立卫生研究院（P50100707，PO1-CA078378，R4DK071391，和R43CA115205）补助部分提供。
该研究的共同作者是鲁本·卡拉斯科，Mariaterresa Fulcinniti，辉Hideshima博士，Parantu国王，保罗·理查德森博士和尼基尔孟希，医学博士，达纳 - 法伯的;本杰明·尼科尔森博士，K.G。苏雷什·库马尔博士杰弗里·麦克德莫特博士，克雷格·利奇博士马修Kodrasov博士约瑟夫·温斯托克博士，和威廉·金斯伯里博士，Progenra公司，宾夕法尼亚州Malvern的;周斌博士，上海生命科学研究院的;斯特凡Minvielle，医学博士，Üniversite电南特，法国的;阿尔金山的Mikael，医学博士，卡罗林斯卡学院在瑞典首都斯德哥尔摩的;本尼迪克特凯斯勒博士，英国牛津大学，和罗伯特ORLOWSKI，医学博士，医学博士得克萨斯州安德森癌症中心，休斯顿大学。

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