循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展

据估计,全世界癌症患者的死亡约90%归咎于肿瘤转移,而非原位肿瘤的恶性损害[1, 2]。肿瘤转移是一个非常复杂的侵袭-转移级联过程[1, 3],肿瘤细胞弥散进入血液形成的循环肿瘤细胞(Circulating Tumour Cells,CTCs)是造成复发转移的必要前提[4]。自1896 年Ashworth首次在患者体内检测并提出CTCs 的概念[5],CTCs研究即受到关注,结果显示CTCs的存在可能是肿瘤发生的极早期事件[4]。近年来随着CTCs分离检测技术的发展,越来越多的研究着力于阐明CTCs导致肿瘤转移的分子机制等。因此,对CTCs生物学特性的研究,为肿瘤转移的机制研究以及治疗提供了新的思路和方法,同时可在肿瘤患者早期即监测复发转移,为判断患者预后情况、评估抗肿瘤药物的敏感性并选择个体化治疗方案等提供有力依据。本文将近几年对循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展做一综述。
1.循环肿瘤细胞的生物学特性
1.1 CTCs与上皮间质转化
肿瘤转移过程中发生的上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)指肿瘤细胞通过特定程序,失去原有的上皮样细胞极性及细胞间联系,变成梭形并具有可变细胞骨架的间质细胞样特性以完成转移的过程[6],经历该过程的肿瘤细胞具更强的转移潜能。尽管目前对EMT还存在争议,CTCs的分子生物学分析结果显示其生物学特性与EMT现象的关系密切。一方面,CTCs具有经历不同程度EMT过程而获得的相关特性。利用ISET法(膜过滤法)将从肺癌患者体内分离得到的CTCs进行检测,发现其EMT标志物表达具异质性,一定程度支持了肿瘤细胞仅部分发生EMT而不是“全或无”的假说[6],随后该结果在其他肿瘤类型(如乳腺癌)中得到证实[7]。另一方面,通过对CTCs表达不同EMT标志的研究,可推测患者肿瘤进展情况。Kallergi等发现,晚期癌症患者血液中更易检测到表达间质细胞标志物的CTCs,指示着EMT与疾病进展的关系[7]。
综上所述,CTCs所具有的经历EMT后产生的生物学特性,可帮助解释多种肿瘤转移中的未知现象。然而,对于经历不同程度EMT后产生CTCs的标志物并不确切。此外,经历EMT后的CTCs与患者预后相关性以及治疗过程中细胞群组的动态转化仍不清楚,对不同表型细胞的单细胞基因组分析可能揭示单个细胞的转移潜能,而对分离得到的细胞群的功能研究有待进一步评估。
1.2 CTCs与肿瘤起始细胞
肿瘤转移目前被认为是一个非常复杂的侵袭-转移级联过程,然而其效率极低,仅0.01%扩散至循环的肿瘤细胞可最终形成明显转移灶[3]。近年来,“肿瘤干细胞学说”的兴起,使人们将其用于揭示转移的过程。在人胰腺癌细胞中发现一群CD133+ CXCR4+且具有很强的侵袭性和自我更新能力的肿瘤起始细胞,对常规的化疗产生抗性[8];德国科学家Irène Baccelli等研究发现,具有干细胞特性的EPCAM+ CD44+ CD47+ MET+ CTCs数目与乳腺癌低生存率及转移灶数目呈正相关,辨别出了形成乳腺癌转移的一小群CTCs,为诊断和治疗肿瘤转移提供有力工具[9]。
越来越多的证据证明,CTCs中最终导致转移发生的这一小群肿瘤转移起始细胞(Metastasis initiating cell, MIC),是一类肿瘤干细胞,或至少是具有许多干细胞特性(stemness)的肿瘤细胞。它不仅作为“种子”形成转移,亦可能是耐药性产生的重要原因。随着分离检测技术的发展,针对CTCs具有的肿瘤干细胞特性的研究将逐步深入,相关治疗策略亦已经开展,Min Yu等应用最新CTC-iCHIP技术,从乳腺癌患者体内分离培养CTCs后观察药敏性,为肿瘤转移治疗提供了更为合理的策略[10]。然而,相关研究还很初步,关于CTCs所具有的肿瘤干细胞特性的产生、调节、维持等分子机制有待进一步探索。
1.3  CTCs与循环肿瘤微栓子
循环肿瘤微栓子(Circulating tumour microemboli,CTM)是存在于血液循环系统,由至少3个CTCs或CTC与多种其他类型细胞(包括成纤维细胞、白细胞,内皮细胞,周皮细胞或血小板)构成的细胞团块[9]。
CTM在肿瘤转移中发挥具有重要的作用。临床前研究表明,将乳腺癌CTCs形成团块后接种到小鼠体内,相比于单个CTC具有更高的形成转移的能力,CTM数量与患者预后呈正相关,且这种团块的形成与肿瘤细胞斑珠蛋白的表达关系密切[11]。
CTM的产生可使CTCs避免失巢现象,且基质细胞/宿主细胞的存在提供了特殊的“转移niche”,帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视等。Duda等人证明了CTM中肿瘤基质(尤其是纤维细胞)的存在为转移的形成提供了支持,而去除纤维细胞后可以明显降低其转移能力;血小板、白细胞、周皮细胞对转移亦有促进作用[9]。然而,CTM中存在的细胞对转移能力影响是否相同还存在

(注:转载时请注明复诊网)


(注:转载时请注明复诊网)

男性,65岁,弥漫大B非生发中心淋巴瘤病例分析

病史 病人,65岁,2005年患难肠结核治愈 。 2013年11月起纳差,伴上腹痛,2013年12月31日柳州市人民医院 查胃镜,活检病理 :怀疑淋巴瘤2014年1月8日 柳州市工人医院 行胃全切术,术后病理:胃[原文链接]

男性,34岁,滤泡性淋巴瘤病例分析

病史 2010年11月开始咳嗽,无痰,类似于过敏性咳嗽,闻到烟味、做菜油烟味等等就咳嗽,每天下午和傍晚比上午严重。磕了3个月左右,记得是靠可待因溶液和泼尼松吃好的。 2014年3月[原文链接]

哈佛大学医学院教学附属麻省总医院(美国) Mass

麻省总医院建立于1811年,是美国哈佛大学医学院最早、也是规模最大的教学附属医院,全美历史最悠久的三所医院之一。2012年全美医院排名第一(US News World Report)。1846年,进行了人[原文链接]

克利夫兰诊所(美国) Cleveland Clinic

克利夫兰诊所位于美国俄亥俄州的克利夫兰市,是一所集临床治疗、病人护理、研究和教育为一体的非盈利性多专科学术医疗中心。 克利夫兰诊所创办于1921年2月28日。历经灾难和萧条[原文链接]

皇家马斯登癌症中心(英国)The Royal Marsden Hosp

皇家马斯登癌症中心连同ICR是英国国家卫生研究所指定的英国唯一的癌症生物医学研究中心,它于2006年和2011年两次荣获此项殊荣。该医院的开创性研究工作在5年内总共获得了6200万英镑[原文链接]

海德堡大学附属医院(德国)The Heidelberg Univers

医院的宗旨是用卓越的科研手段为病人的健康服务。 德国海德堡大学附属医院不断致力于发展新的诊断和治疗手段,使其处于医学研究的前沿,让所有的患者受益。 德国海德堡大学全[原文链接]

移动医疗,未来5年大预测!

2014年,阿里收购中信二十一世纪,大张旗鼓地直接将医药电商带进百花齐放,百家争鸣的竞争时代。随着全民健康意识、信息技术以及网络覆盖率的提高,传统的有病去医院模式得到了[原文链接]

从实验室到公司,哈佛抗生素成果转化引关注

最近,一家新成立不久的抗生素医药公司Macrolide Pharmaceuticals宣布公司已经完成了总额达2200万美元的首轮融资。可千万不要小看这家名不见经传的小公司,它是由哈佛大学著名的化学家[原文链接]